197586. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bestatin előállítására
197586 hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően hideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 100—100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1 : 6 térfogatarányú elegyét használva. így 9,7 g (26,0 millimól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 95%os hozammal színtelen olaj formájában. IR-spektrum: 1695 cm-1. Tömegspektrum: 372 (M-|-l)+- 281 (M-PhCH2+l)+, 236 (M-Z)+. [<*]e°=—80,4° (c=2,7%, CHC13). R/ (TLC szilikagélen) = 0,44 (dietil-éter és hexán 1 : 4 térfogatarányú elegye). (3) (4R, 5S)-3,4-Dibenzil-5- (jód-metil)-2- -oxazolidinon 160 mg (0,43 millimói) 3(R)-(N-benzil-N-benziloxi-karbonil)-amino-4-fenil-butén 2 ml metilén-kloriddal készült, jéghideg oldatához hozzáadunk 330 mg ( 1,3 millimól) elemi jódot keverés közben, majd az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben 4 órán át keverjük. Ezt követően a reakcíóelegyhez vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet 30—30 ml metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél fölött kromatografáljuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 141 mg (0,347 millimól) mennyiségben a cím szerinti vegyületet és 21 mg (0,051 millimól) mennyiségben az (5R)-izomert kapjuk. Kitermelés: 92% (5S : 5R = 7 : 1). Analitikai tisztaságú mintát kapunk dietil-éter és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után. A (4R, 5S)-vegyület fizikai állandói a következők-: olvadáspont: 110,2—110,8°C IR-spektrum: 1750, 1490, 1450 és 1420 cm'1. [a]p =+34,2° (c=2,4, CHC13). R; (TLC szilikagélen) = 0,27 (dietil-éter és hexán I : 1 térfogatarányú elegye) (4) (4R, 5S)-3,4-dibenzil-5-(hidroxi-metil)-2-oxazolidinon I. I. módszer Argongáz-atmoszférában 7,4 g (18,2 millimól) (4R, 5S)-3,4-dibenzil-5-(jód-metil)-2-oxazolidinon 30 ml dimetil-formamid és 50 ml ecetsav elegyével készült oldatához 6,1 g (36,3 millimól) ezüst-acetátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 130°C-on 5 órán át keverjük. Az oldószert ezt követően csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot gyapotrétegen átszűrjük. A szűrletet toluollat azeotróp desztillálásnak vetjük alá az ecetsav és a dimetil-formamid eltávolítása céljából. A maradékhoz 100 ml metanolt és 30 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az 7 így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegy pH-értékét 7-re beállítjuk 2 n vizes sósavoldattal, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100—100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként dietil-éter és hexán 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül benzol és hexán elegyéből végzett átkristáíyosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 5,01 g menynyiségben, 93%-os kitermeléssel. 2. módszer Argongáz-atmoszférában 21,5 mg (0,053 millimól) (4R, 5S)-3,4-dibenzil-5-(jód-metil )-2-oxazolidinon 0,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 35,0 mg (0,16 millimól) ezüst-trifluor-acetátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. A reakcíóelegyhez ezután vizet adunk, majd a vizes elegyet 20—20 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesiéit szerves fázisokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz 2 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután pH-értékét 7-re beállítjuk 1 n nátrium-hidroxid-oidattal, majd 10—10 ml etil-acetáttal háromszor bepároljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, dietil-éterrel mint előhívószerrel dolgozva. így 13,0 mg (0,044 millimól) mennyiségben, 83%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 96,9—97,5°C IR-spektrum: 3390, 1700, 1445 és 1435 cm-1. Tömegspektrum: 389 (M-)-PhCH2)+, 298 (M+l)+, 266 (M-CH2OH) + és 206 (M-PhCH2)+. [a]g°=+45,5° (c=l,l, CHCI3) Ri (TLC szilikagélen) = 0,39 (dietil-éter) Elemzési eredmények a Cl8H,9N03 képlet alapján: számított: N%=4,71, C%=72,71, H%=6,44; talált: N%=4,47, C%=72,63, H%=6,46. (5) (4R, 5S)-4-Benzil-5-(hidroxi-metil)-2- -oxazolidinon Argongáz-atmoszférában száraz jégből és etanolbó! álló fürdőben —78°C-ra lehűtött 5,0 g (17,0 millimól) (4R, 5S)-3,4-dibenzil-5- - (hidroxi-metil)-2-oxazolidinont, majd hozzáadunk 100 ml vízmentes ammóniát nátrium-karbonátot tartalmazó qsővön át. Az így kapott elegvhez intenzív keverés közben fém-nátriumot adagolunk, míg a kék szín megma-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
