197579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefémkarbonsav származékok előállítáásra
-2-szin-metoxi-imino] -acetamidoj-cefalosporánsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek az 5. példában ismertetettel. 9. Példa A reagáltatást a 8. példában ismertetett módon végezzük, de N,N-dimetil-formamid helyett ekvimoláris mennyiségű N,N-dimetil-acetamidot alkalmazunk. így 88%-os hozammal 7,96 g 7-( [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino] -acetamido}-cefalosporánsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek az 5. példában ismertetettel. 10. Példa A reagáltatást az 5. példa szerinti módon végezzük 3 órán át; 8,10 g, az 5. példa szerint előállított DMA szolvátot alkalmazunk. így 98%-os hozammal 8,92 g 7-j[2-(2-amino-ti^zol-4-i 1 ) -2-szin-metoxi-imino] -acetamido)-cefalosporánsavat nyerünk. A kapott termék ÍR és NMR adatai megegyeznek az 5. példában ismertetettel. 11. Példa 35 ml vízbe 3,28 g 7-amino- [3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il) ] -tio-metíl-3-cefem-4-karbonsavat, majd 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverve oldjuk, majd 40 ml acetonitrilt adunk hozzá és 10°C-ra hűtjük. Ezután az elegyhez 4,68 g, az 1. példa szerint előállított 1 - (a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4-il) -acetil] -benzotriazol-3-oxid DMF szolvátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, ezalatt az elegy feloldódik és a reakció lejátszódik. Az oldatról az acetonítrilt vákuumban ledesztilláljuk, majd a vizes fázishoz 40 ml vizet adunk, pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 3,8-ra állítjuk, 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szürletet nátrium-kloriddal telítjük, pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 2,7-re állítjuk. Az így kapott csapadékos oldatot 5°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük és szárítjuk. így 91%-os hozammal 4,65 g 7-{ [2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-szin-metoxi-imino] -acetamido)-3- [ ( 1 - metil -1 H - -tetrazol-5-il) -tio-metil] -3-cefem-4-karborisavat (cemenoxime) nyerünk. IR (KBr, cm'1): 1780 (ß-laktäm karbonil) NMR (D20/NaHC03, 6): 3,84 (2H, d, C2-H), 4.01 (3H, s, -OCH3), 4,05 (3H, s, -N-CH3), 5.20 (1H, d, C6-H), 5,77 (1H, d, CrH), 7.01 ( 1H, s, tiazol-H). 12. Példa A reagáltatást a 11. példában ismertetett módon végezzük, de acetonitrii helyett 40 ml etil-acetátot alkalmazunk. Így 90%-os hozammal 4,60 g 7-{ [2-(2-amino-tiazo!-4-il)-2-szin-metoxi-imino] -acetamido}-3- [ ( 1 - metil -1H-tetra zol-5-il ) -tio-metil] -3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek a 11. példában ismertetettel. 6 6 7 13. Példa A reagáltatást all. példa szerinti módon végezzük 3 órán át 4,05 g, az 5. példa szerint előállított DMA szolvátot alkalmazva a DMF szolvát helyett. így 94%-os hozammal 4,97 g 7-{[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino] -acetamido}-3- [( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il) -tio-metil] -3-cefem-4-karbonsavat nye rünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek a 11. példában ismertetettel. 14. Példa 40 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyébe 3,71 g 7-amino-3- (2,5-dihidro-2-metil-6-hidroxi-5-oxo-as-triazin-3-il)-tio-metil-3- -cefem-4-karbonsavat, majd 2,79 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A kapott tiszta, pH 8,0—8,2-es oldathoz 4,68 g 1 - [a-szin-metoxi-imino-a- (2-amino-tiazol-4-il)-acetil] -benzotnazol-3-oxid DMF szolvátot adunk, majd az elegyet 5^0 hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegy hőmérsékletét 25°C-ra emelve még 5 órán át keverjük. Ezután az oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban kidesztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz 30 ml vizet adunk, és pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 4,2 re állítjuk. Az elegyet ezután 30 percig keverjük, majd kiszűrjük belőle a képződött oldhatatlan anyagot. A szűrletet nátrium-kloriddal telítjük, pH-ját 2n hidrogén-kloriddal 2.9—3,0-ra állítjuk és a csapadékos elegyet a pH állandó értéken tartása mellett 2 órán át keverjük. A csapadékot ezután kiszűrjük és szárítjuk. így 85%-os hozammal 4,70 g 7- -{J2- (2-amino-tiazol-4-il) -2-szin-metoxi-imino ] -acetamido]-3- [ ( 2,5 - d ih i d ro-6-h i d r ox i-2 - -metil-5-oxo-as-triazin-3-il) -tio-metil] -3-cefeni-4-karbonsavat (ceftriaxone) nyerünk. IR (KBr, cm'1): 1780 (ß-laktäm karbonil) NMR (D20/NaHC03, ő): 3,20 (2H, d, C2-H), 3,62 (3H, s, =N-CH3), 3,95 (3H, s, -OCH3), 4,21 (2H, d, -S-CH2-), 5,17 (1H, d, Q-H), 5,72 (1H, d, C7-H), 6,95 (1H, s, tiazol-H). 15. Példa A reagáltatást a 14. példában leírt módon végezzük, de tetrahidrofurán helyett 40 ml acetonítrilt alkalmazunk. így 81%-os hozammal 4,50 g 7-{[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2 szin-metoxi-imino] -acetamido}-3- [ (2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il ) - -tio-metil] -3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megegyeznek a 14. példában ismertetettel. 16. Példa A reagáltatást 4,05 g, az 5. példa szerint előállított DMA szolvát alkalmazásával a 14. példa szerinti módon végezzük 4 órán át. Így 91%-os hozammal 5,27 g 7-{[2-(2-amino-tiazoi-4-il) -2-szin-metoxi-imino] -acetamidol-3 [ (2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-as-triazin-3-il)- tio-metil] - 3-cefem-4-karbonsavat nyerünk. A kapott termék IR és NMR adatai megeçveznek a 14. példában ismertetettel. 8 197579 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
