197576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolil-imidazo [1,2-a]pirimidinek és savaddiciós sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197576 A találmány tárgya eljárás új 2-tiazolil-imidazo [ 1,2-a] pirimidinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol R, jelentése adott esetben 1 vagy 2 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy CF3-csoporttal szubsztituált íiazol-2-il - csoport, vagy -C02Alk-csoporttal szubsztituált tiazol-2- -il-csoport, ahol Alk jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 lehet azonos vagy különböző, és jelenthet 1-3 szénatomos alkilcsoportot, R3 2-3 szénatomos alkenilcsoportot is jelenthet vagy R2 és R3 együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képez, X jelentése oxigén- vagy kénatom, és R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. Az 1-3 szénatomos alkilcsoport metil- vagy etilcsoportra vonatkozik, vagy egyenes vagy elágazó láncú propilcsoportot is jelenthet A 2-3 szénatomos alkenilcsoport magában foglalja a vinil-, allil- vagy butenilcsoportot. A 3-5 szénatomos alkiléncsoport például propilén-, butilén- vagy pentametiléncsoportot jelent. Az (I) általános képletéi vegyületek közül különösen azokat emeljük ki, ahol R, jelentése tiazol-2-il-, 4-metil-tiazol-2-il-, 4,5-dimetil - -tiazol-2-il, 4-etil-tiazol-2-il-, 4-trifluormetil-tiazol-2-il- vagy 4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoport. Megemlíthetők továbbá az (I) általános képletü vegyületek közül azok, ahol R2 és Ra jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 allilcsoport, vagy R2 és R3-(CH2)4- -csoportot képez, és X jelentése oxigénatom. Különösen előnyösek a következő vegyületek: 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin, és 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (tiazol-2-il ) -imidazo [ 1,2-a] pirimidin. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, X, R4 és Alk jelentése a fenti — bázikus reagenssel reagáltatunk, az először kapott terméket megsavanyítjuk és egy (III) általános képletü vegyületet kapunk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti — melyet N,N’-karbonil-diimidazollal reagáltatunk és (IV) általános képletü vegyületet kapunk — ahol R2, R3, X és R4 jelentése a fenti —, majd ezt ammóniagázzal kezeljük és így (V) általános képletü vegyület keletkezik — ahol R2, R3 X és R4 jelentése a fenti —, majd ezt lassan Lawesson reagenssel, 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)- 1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal kezeljük és így (VI) általános képletü vegyületet kapunk ahol R2, R,, X és R4 jelentése a fenti —, melyet (VII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk — ahol Hal jelentése halogénatom, R’, és R”, jelentése azonos vagy különböző és lehet -CF3 csoport, 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy -COOAlk — ahol jelentése a fenti — és így az (I) általános képlett! vegyületet kapjuk, melyet izolálunk. 2 1 A (II) általános képletü vegyület bázikus reagenssel történő reagáltatását előnyösen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletü vegyületet metanol és víz jelenlétében kálium-karbonáttal kezeljük. A reakcióelegyet a használt oldószer visszafolyatási hőmérsékletén melegítjük; és a (III) általános képletü vegyület reakcióját az N.N-karbonil-diimidazoilal előnyösen megfelelő szerves oldószer, például vízmentes dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A (IV) általános képletü vegyületet ammóniagázzal, előnyösen megfelelő szerves oldószer, például kloroform jelenlétében kezeljük. Az (V) általános képletü vegyületet a Lawesson reagenssel előnyösen szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatjuk, és a (VIII) általános képletü vegyületben Hal előnyösen klóratomot jelent. A reakciót a (VI) általános képletü vegyülettel előnyösen szerves oldószer, például etanol jelenlétében végezzük. Olyan esetekben, amikor a tiazolgyűrü 4-es helyzetében lévő szubsztituens erősen elektronvonzó csoport, pl. trifluor-metilcsoport, akkor a reakció során keletkező intermedierből dehidrálás útján a tiazolt csak erősen dehidráló körülmények között kaphatjuk. Ezt előnyösen úgy végezzük, hogy az intermediert izoláljuk, majd erős dehidrogénező szerrel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel kezeljük bázis, pl. trietil-amin jelenlétében, vízmentes, aprotikus oldószerben, pl. diklór-metánban. Olyan esetekben, amikor a tiazolgyűrü 4-es helyzetében nincs szubsztituens, gyakran előnyös kiindulási anyagként halogén-aldehid helyett . halogén-aldehid-dialkil-acetált alkalmazni. Ezekben az esetekben vizes sav hozzáadása szükséges a reakcióközeghez, hogy így az acetál in situ hidrolízisét biztosítsuk. A találmány szerinti eljárás során kapott (I) általános képletü vegyületek bázikus jellegűek. A találmány szerint előállított (I) általános képletü vegyületeket izolálhatjuk és pl. gyorskromatográfiásan és/vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Az (I) általános képletü vegyületek rendkívül érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Olyan szerek, amelyek az agyban a benzodiazepinreceptorokkal lépnek kölcsönhatásba. Minor trankvillánsként mint benzo-diazepin inverz agonisták vagy antagonisták hasznosíthatók, és ezáltal felhasználhatók az elhízás vagy az észlelési gátlás kezelésére. így (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket is előállítunk a találmány szerint. Ezek a gyógyászati készítmények legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmazhatnak hatóanyagként, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval vagy segédanyaggal összekeverve. Hatóanyagként különösen megemlíthetjük az (I) általános képletü vegyületek közül azon 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
