197576. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-tiazolil-imidazo [1,2-a]pirimidinek és savaddiciós sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
vegyületeket, ahol R, jelentése tiazol-2-il-, 4-metil-tiazoí-2-il-, 4,5-dimetil-tiazol-2-il-, 4- -etil-tiazol-2-il-, 4-trifluormetil-tiazol-2-ilvagy 4-etoxikarbonil-tiazol-2-il-csoport. Megemlítjük elsőként azokat az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként, ahol R2 és R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy R3 allilcsoport, vagy R2 és R3 együtt - (CH2)4-csoportot képez, és X jelentése oxigénatom, és különösen előnyösen hatóanyag a 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (4-metil-tiazol-2-il)-imidazo[l,2-a]pirimidin és a 6-etil-7-metoxi-5-metil-2- (tiazol-2-il) -imidazol [ 1,2- -a] pirimidin. A gyógyászati készítmények szorongásos állapot, észlelési rendellenesség, elhízás vagy észlelési gátlás kezelésére alkalmasak. Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászati adagolására a hatóanyagokat szilárd vagy folyékony formában állíthatjuk elő, adott esetben más gyógvászatilag aktív hatóanyagokkal kombinálva. A készítményeket tehát megfelelő orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában állítjuk elő. Ilyen formák előnyösen például az egyszerű tabletták, bevont tabletták, kapszulák, beleértve a zselatin-kapszulát, granulák, kúpok és oldatok például injekciós célra. A hatóanyagokat a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal együtt szerelhetjük ki. Ilyen segédanyagok például a talkum, a gumiarábikum, a laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes oldószerek, állati vagy növényi eredetű zsíros anyagok, paraffin-származékok, glikolok, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgeálószerek és/vagy tartósítószerek. A készítményeket dózisegységek formájában használhatjuk előnyösen. Minden egység a hatóanyag rögzített dózisát szolgáltatja. Felnőttek számára megfelelő dózisegységek 0,1 —100 mg-ig, előnyösen 0,1—20 mgig tartalmazzák a hatóanyagot. A használt vegyülettől a kezelendő pácienstől és a kezelendő panasztól függően a napi orális dózis például 0,1—200 mg-ig terjedhet felnőttek esetében. Az (I) általános képletű vegyületeket olyan páciensek kezelésére használhatjuk, akik szorongástól, elhízástól vagy észlelési gátlástól szenvednek vagy arra érzékenyek, oly módon, hogy a szóban forgó pácienst hatásos mennyiségű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítménnyel kezeljük. A (II) általános képletű vegyületek ismertek az irodalomból. Előállíthatok például a 2,128,989 A. számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti módszerrel. Az alábbi példák a találmány további részleteit szemléltetik. 1. példa 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin A) lépés: 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2- -a] pirimidin-2-karboxamid 3 120 g (0,456 mól) etil-(6-etil-7-metoxi-5- -metil-imidazo [1.2-a] pirimidin-2) -karboxilát, 120 g kálium-karbonát 1200 ml etanollal és 600 ml vízzel készített elegyét két óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A metanolt lepároijuk, hozzáadunk még 1500 ml vizet és a kapott oldatot koncentrált sósav segítségével pH-l-re savanyítjuk meg. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, viz'zel mossuk, majd vákuumban foszfor-pentoxid alatt szárítjuk 80°C-on, és így 6-etil-7-metoxi-5- -metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karbonsavat kapunk 87,43 g mennyiségben, 82%-os termeléssel. 87,31 g (0,371 mól) fenti sav 1000 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 73,9 g (0,456 mól, 1,23 ekvivalens) N.N’-karbonil-imidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, majd a terméket leszűrjük és dimetil-formamiddal és éterrel mossuk, és így 1 -(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin-2-karbonil-imidazolt kapunk 104,71 g mennyiségben, 99%-os termeléssel. 83,0 g (0,326 mól) fenti imidazolidot 1400 ml kloroformban feldőlünk, és a kapott oldaton keresztül ammóniagázt buborékoltatunk szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Az oldatot egész éjjel keverjük, háromszor mossuk telített sóoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot éterrel eldörzsölve 68,7 g (90%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-karboxamidot kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely 256—259°C-on olvad. B lépés 6-etil-7 -metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-tiokarboxamid 20 g (0,0854 mól) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2-a] pirimidin-2-karboxamid és 25,4 g (0,0629 mól) Lawesson féle reagens 470 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, a terméket leszűrjük és tetrahidrofuránnal és éterrel mossuk, így 12,06 g (56%) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [l,2-a]pirimidin-2-tiokarboxamidot kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely 248—259°C-on olvad. C lépés 6-etil-7-metoxi-5-metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-imidazo [ 1,2-a] pirimidin 4,30 g (0,017 mól) 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] pirimidin-2-tiokarboxamid és 3,18 g (0,0344 mól, 2 ekvivalens) klór-aceton 300 ml etanollal képezett elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük. 5 óra múlva 3,18 g további klór-acetont adunk hozzá. 29 óra múlva az oldószert lepároljuk, a maradékot 2000 ml vízben feloldjuk, koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A kapott 4 3 197576 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
