197574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197574-karbonsavnitrilekből lehet hidroxilaminnal melegítés közben metanolban vagy etanolban, vagy vizes metanolban, vagy etanolban előállítani. A c.) eljárásnál kiindulásul szolgáló V általános képletü oxadiazolokat önmagában ismert módszerrel a megfelelő 3-(o)-hidroxialkil)-l,2,4-oxadiazolokból lehet tionilkloriddal, tozilkloriddal, vagy mezilkloriddal előállítani (J. Chem. Res. (M) 1979, 801). Eljárásunk d.) változatához szolgáló VI képletű olefinek ugyancsak ismert módszerrel állíthatók elő (J. ChemRes. (M), 1979, 801). Olyan la és IV képletü vegyületeket, amelyekben R1 jelentése halogénalkil csoport, a megfelelő halogén-alkán-karbonsavkloridokkal lehet a II képletü amidoximokból előállítani önmagában ismert módszerrel (186607 sz. magyar szabadalmi leírás). Olyan I képletű vegyületeket, melyekben R1 jelentése aminoalkil csoport, az a.) módszeren kívül előnyösen előállíthatjuk olyan la és IV képletü vegyületből, melyekben R‘ jelentése halogénalkil-csoport, a megfelelő aminokkal végzett szubsztitúcióval, illetve szubsztitúcióval és gyűrűzárással, önmagában ismert módszerrel (186607 sz. magyar szabadalmi leírás.) Az I általános képletü új vegyületeket gyógyszerkombinációban használhatjuk gyógyszerként. A kikészített gyógyszerek különböző formái különböző adagolási módokra nyújtanak lehetőséget, így szirup, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, injekció formában egyaránt előnyösen használhatók, amikor az aktív komponenst hígító és oldószerekkel, kenőcsökkel, szilárd kikészítő anyagokkal egyaránt alkalmazhatjuk. A kikészített forma 0,1 —100% hatóanyagtartalmú, előnyösen 1—30% hatóanyagtartalmú lehet. A napi dózis az alkalmazás módjától, a beteg életkorától és súlyától függően 2—2000 mg lehet. Az alábbi példákat szemléltetésül adjuk meg, anélkül, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákra szűkítenénk le. A. Szintézis példák 1. példa 35.0 g (0,25 mol) 3-metil-xantinból (Chem. Ber. 83, 209(1950)) és 81.4 cm3 (0.25 mól) 10%-os nátriumhidroxid oldatból rázógatás közben oldatot készítünk, mely néhány perc múlva kristályosodik. A vizet az elegyről csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a víznyomokat toluolos azeotrop desztillációval távolítjuk el. A maradékot 350 cm3 dimetilformamidban szuszpendálva 100°C-on keverés közben cseppenként 18.9 g (0,25 mól) klóracetonitril és 80 cm3 dimetilformamid oldatával reagáltatjuk 30 perc alatt. 100°C-on még egy órát keverünk, forrón szűrünk, a csapadékot (konyhasó) forró dimetilformamiddal kimossuk és az egyesített oldatokat szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A maradékot 100 cm3 acetonnal eldörzsöljük, a kristályokat leszívatjuk, acetonnal alaposan kimossuk, az így nyert 7 7-cianometil-3-metil-xantin (op. 285—287°C) továbbdolgozásra közvetlenül alkalmas. 2. példa 3.2 g hidroxilamin-hidroklorid 36 cm3 vizes oldatához 2.5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk részletekben, az így nyert oldathoz 10.0 g 7-cianometil-3-metil-xantint- és 30 cm3 etanolt adunk, majd 3 órát keverjük az elegyet 80°C-on. Lehűlés után a kivált 2-(3- -metil-xantin-7-il)-acetamidoximot leszívatjuk, kevés hideg vízzel mossuk ( 11.0 g, 86% ). Op.>320°C 'H-NMR (DMSO-d6) : 3,35 (s, 3H, 3-Me); 4.85(s, 2H. NCH2-), 8.03(s, 1H, 8-H); 9,79 (s, IH, N-OH); 11.21 (bs, 1H, 1-NH). 3. példa 6.76 g fém nátriumból és 290 cm3 abszolút etanolból készített nátriumetilát oldat, 35.0 g 2- (3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim és 43.0 cm3 etilacetát elegyét keverés közben 4 órát forraljuk, forrón szűrünk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 200cnr vízben oldjuk. Az oldat pH-ját 10%-os sósavoldattal 7-re állítjuk, a kivált csapadékot leszívatás után vízből kétszer kristályosítjuk, így 18.0 g 3,7-dihidro-3-metil-7-((5-metil- l,2,4-oxadiazol-3-il) -met il ) - lH-purin-2,6- -dion-t kapunk. Op. 262—264°C. 'H-NMR(DMSO-d6): 2,57(s, 3H, 5-Me); 3,37 (s, 3H, 3-Me); 5,66 (s, 2H, -CH2); 8,18 (s, 1H, e-H)- 11.19 (bs, 1H, 1-NH). A kapott 3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-metil)-lH-purin-2,6-dion-t sztöchiometrikus mennyiségű In nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot bepároljuk. Fehér kristályos 3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-met il -1,2,4-oxadiazol-3-il) - -Tietil)-lH-purin-2,6-dion-nátriumsót kapunk. Op: 300°C (bomlik). 4. példa a. ) 3.76 g (20 mmól) 3-metil-xantin-nátriumot 100 cm3 dimetilformamid és 2.60 g (19.6 mmól) 3-klórmetil-5-metil-l,2,4-oxadiazol elegyét 100°C-on 1,5 órát keverjük, forrón szűrjük és 50 cm3 metanolt adunk a szüredékhez. 3.65 g (69%) 3,7-dihidro-3-metil-7-( (5-metil- l,2,4-oxadiazol-3-il) -metil)-l H-purin-2,6- -dion-t kapunk. Op. 262—264°C b. ) 1,66 g 3-metil-xantint 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk, hozzáadunk C,69 g kálium-karbonátot és 60—65°C-on a széndioxid fejlődés megszűnéséig keverjük. Ezután 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 1,36 g 3- klór-metil-5-metil-1,2,4-oxadiazolt majd még 3 órát keverjük az adott hőmérsékleten. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 1 n nátrium-hidroxid oldatban oldjuk, aktív szénnel derítjük, 10%-os sósav oldatba szűrjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel savmentesre mossuk. így 1,78 g (68%) 266°C-on olvadó 3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-metil)- 1H-purin-2,6- -diont kapunk. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
