197574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás purin származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197574 5. példa 3.7 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim 45.0 cnr ecetsavanhidrides oldatát 10 percig 140°C-on keverjük. A lehűtött oldatot vízzel tízszeresére hígítjuk, 30 percig keverjük, a kivált 0-acetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot leszívatjuk, kevés metanollal mossuk, így 3.6 g 220° felett bomlás közben olvadó anyagot kapunk. 'H-NMR (DMSO-d6) : 2.01 (s, 3H, OAc), 3.34 (s, 3H, 3Me), 4,97 (s, 2H, NCHr), 6.70jbs, 2H, NH2), 8.07 (s, 1H, 6-H), 11.24 (bs, 1H, 1-NH) 6. példa 2.0 g 0-acetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot 160 cm3 Britton-Robinson puffer (pH 7) oldat és 200 cm3 dimetilformamid elegyében 95°C-on hat órát keverünk. Csökkentett nyomáson történő bepárlással, majd a maradék vizes kristályosításával 1.22g3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil)-lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 262— 264°C. ■ 7. példa 2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim 40.0 cm3 vízmentes acetonos oldatát 0.86 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1.13 g kloracetilklorid 5.0 cm3 acetonos oldatával acilezzük, így 2.1 g 0-klóracetil-2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot kapunk. Ezt a terméket konstans súlyig 105°C-on 133 Pa nyomáson tartjuk 40 percig, majd a maradékot metanolból kristályosítjuk, amikor 1.6 g 3,7-dihidro-3-metil-7-( (5-klórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metil) -lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 240—241 °C. 8 8. példa a. ) 1.5 g 3-( (3-metil-xantin-7-il)-metil)-5^ -klórmetil-l,2,4-oxadiazol, 10 cm3 dietilamin és 10 cm3 toluol elegyét vízfürdőn melegítjük 8 órát keverés közben mágneses keverővei, lezárt lombikban. A keveréket bepároljuk, vízzel mossuk, 5 cm3 forró etanolban oldjuk, derítjük aktív szénnel és sósavas etanollal sót képzünk, vízből kristályosítjuk, így 1.4 g 3,7- -dihidro-3-metil-7- ( (5-dietilaminometil-l,2,4- -oxadiazol-3-il) metil) -lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. Op. 220°C (bomlik). b. ) 1.41 g 0-klóracetil-2-(3-metil-xantin-7- -il)-acetamidoximot, melyet a 7. példa szerint készítünk, 15 cm3 toluolban erős keverés közben 1,5 cm3 dietilaminnal cseppenként reagáltatunk, majd az elegyet 8 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot vízzel kimossuk és etanolban sósavas sót képzünk, vízből kristályosítva 1.2 g 3,7-dihidro-3-metil-7-((5- -dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. c. ) 2.38 g 2- (3-metil-xantin-7-il) -acetamidoximot 20 cm3 piridinben 3.0 g dietilamino-acetiikloriddal reagáltatunk keverés közben max. 20°C-on, majd az elegyet vízfürdőn melegítjük 2 órát. Bepárlás után vízzel mossuk, majd 9 6 etanolban sósavas sót képezve és kristályosítva vízből 2.1 g 3-( (3-métil-xantin-7-il) -metil )-5-dietilaminometil-1,2,4-oxadiazol-hidrokloridot kapunk. d.) 2.38 g 2- (3-metil-xantin-7-il)-acetamidoxim, 200 cm3 toluol, 1,36 g nátrium-etilát és 3.46 g p-dietilamino-propionsavetilészter elegyét keverés közben egy vizleválasztó feltéttel ellátott edényben forraljuk 12 órát, csökkentett nyomáson bepárolunk, a pH-t 7-t* állítjuk, a csapadékot vízzel kimossuk, szárítjuk, etanolban sósavas sót képzünk, így 2.0 g 3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-dietilaminometil-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-metil )-l H-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. 9. példa 2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot 25 cm3 etanolban 0.46 g fémnátrium 25 cin3 etanolos oldatával és 3,12 g ciklohexánkarbonsav-etilészterrel keverés közben 10 órát forralunk. Bepárolva, vízzel keverve és a pH-t 7-re állítva a kapott csapadékot vizes etanolból kristályosítva 2.51 g 245—248°C-on olvadó 3,7-Dihidro-3-metil-7-( (5-cïklohexiI-1,2,4- -oxádiazol-3-il)-metil)- lH-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 245—248°C. 10. példa 2.38 g 2-(3-metil-xantin-7-il)-acetamidoximot az előző példa szerint 3.28 g fenilecetsavetilészterrel és nátriumetiláttal etanolban reagáltatva 2.7 g 188—190°C-on olvadó 3,7-dihidro-3-metil-7- ( (5-benzil-1,2,4-oxadiazol-3- -il ) - metil) -1 H-purin-2,6-dion-t kapunk. Op. 188— 190°C. 11. példa 2.52 g 3-(3-metil-xantin-7-il)-propionsavamidoximot 4.0 cm3 etilacetátot és 0.46 g fém nátrium 25 cm3 etanolos oldatát keverés közben 5 órát forraljuk, forrón szűrjük, a szűrler tét bepároljuk, 20 cm3 vízzel kezeljük, a pH-t 7-re állítva a kapott csapadékot vízből kristályosítjuk, így 1,7 g 3,7-dihidro-3-metil-7- (2- (5- -metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-etán:l-il)-lH-purin-2,6-díont kapunk. Op. 258—260°C. 12. példa 2.52 g 3- (3-metil-xantin-7-il) -propionSavamidoximot 25 cm3 toluol, 1,12 g porrátört káliurnhidroxid, és 3.70 g ß-piperidino-propionsavetilészter elegyét keverés közben vízleválasztó feltéttel forraljuk 10 órát. Bepárlás után a maradékot vízzel kezeljük, a pH-t 7-re állítjuk, a kivált csapadékot vízzel mossuk, majd etanolban sósavas sót képezve 2,6 g 3,7- -dihidro-3-metil-7-{2-(5- (2-piperidino-et.án-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il] -etán-l-il)-lH-purin-2,6-dion-hidrokloridot kapunk. Op. 254°C (bomlik). 13. példa 2.66 g 4-(3-metil-xantin-7-il)-vajsavamidoximot 4.0 cm3 etilacetáttal és 0.46 g fém nát10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65