197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573-1-il- ( l-butiril-4-piperidin) -karboxilátot kapunk, amely (165°C-on) olvad. Az 1 -butiril-4-piperidii-karbonsavat a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet a 4-propionil-amino-vajsav előállítása során írtunk le, azonban 12,9 g 4-piperidil-karbonsavból és 15,8 g vajsavanhidridből indulunk ki. így 16 g 1 -butiril-4-piperidil-karbonsavat kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a további szintézisek során. 28. példa 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-izoin dől in -1 -on és 6,7 g 4-diizopropil-amino-vajsav-hidroklorid 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához cseppenként 10,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, 20 órán keresztül keverjük, majd a reakcióelegyet 130 ml vízbe öntjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 200 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves extraktumokat kétszer 35—35 ml 0,1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal, 35 ml vizes 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 35—35 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2.7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist kétszer 50—50 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterben átkristályosítjuk, és így 7.1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin- l-il-4-diÍ2opropil-amino-butirátot kapunk, amely 118°C-on olvad. A 4-diizopropil-amino-vajsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő. amelyben az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban 9.2 g 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észterből és 28,5 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki, és ezt az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. így 8 g 4-diizopropil-amino-vajsavhidrokioridot kapunk, amely 136°C-on olvad. A 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 39 4-bróm-vajsav-etil-észter 80 ml etanollal készített oldatához cseppenként 40,4 g diizopropil-amint adunk. A kapott oldatot visszafolyató alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk. A keletkezett nem oldódó anyagot szűréssel elkülönítjük, a szürletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A maradékot 15 ml desztillált vízzel és 100 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. A vizes fázist háromszor 75—75 ml etil-éterreí mossuk, majd 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal ltígossá tesszük. A keletkezett olajat háromszor 75—75 ml etil-éterrel extraháljuk. A kapott szerves fázist csökkentett nyomáson 17 10 (2,7 kPa) betöményítjük. így 9,2 g 4-diizopropil-amino-vajsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül alkalmazhatunk. 29. példa 12,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 600 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 12,2 g trietil-amint, 90 ml piridint, majd 9,7 g 3-metil-vajsav-kloridot adunk, és a hőmérsékletét 25°C körüli értéken tartjuk. 4 órán keresztül keverjük 25°C körüli hőmérsékleten, és ismét 9,7 g 3-metil-vajsav-kloridot adunk hozzá, és 16 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük, és a maradékot 500 ml vízzel felvesszük. A keletkezett nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, majd diizopropil-éter és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk. így 7,9 g 2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-l - -3-metil-butirátot kapunk, amely 154°C-on olvad. 30. példa 3,2 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-hidroxi-izoindolin-l-on 160 ml diklór-metánnal készített oldatához 24 ml piridint, majd 30 perc alatt 5,5 g propionsav-kloridot adunk, és a hőmérsékletét 25°C körüli hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 3 órán keresztül keverjükezen a hőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot diizopropd-éterben kikristályosítjuk, majd diizopropil-éter és etil-acetát 25:75 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk. így 1 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-l-il-propionátot kapunk, amely 160°C-on olvad. 31. példa A 30. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,4 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) - -3-hidroxi-izoindolin-l-on 320 ml diklór-metánnal készített oldatából, 48 ml piridinből és 12,8 g vajsav-kloridból indulunk ki. Diizopropil-éterben egyszer, majd acetonitrilben kétszer átkristályosítjuk, és így 3,4 g 2- (7-klór-l ,8-naítiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in - -1 -il-butirátot kapunk, amely 140°C-on olvad. 32. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -izoindolin-1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,25 g ciklohexán-4-on-karbonsavbó! és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. Acetonitrilben való átkristályosítás után 8,5 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindol in-1 -il-4 oxo-ciklohexán-karboxilátot kapunk, amely 203°C-on olvad. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
