197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 33. példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 8,55 g 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 110 ml diklór-metánnal készített oldatából, 11,1 g trietil-aminból, 7 g 5-metil-hexánsav-kloridbó! és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. Először hexánban kikristályosítjuk, majd etanolban átkristályosítva a kapott maradék 7,5 g 2- (7-bróm-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindo lin-l-il-5-metil-hexanoát, amely 136°C-on ol vad. A 2-t7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-izoindolin-1-ont a 815,019 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 34. példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,3 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] - pirazin 80 ml diklór-metánnal készített oldatából, 5,05 g trietil-aminból és 3,14 g metakrilsav-kloridból, valamint 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott maradékot tisztítjuk, először acetonitrilben való átkristályosítással, majd kromatográfiás eljárással 50 g alumínium-oxidot tartalmazó 1,5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk, és 15 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12—34. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményítjük. így 1,4 g 6- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il-metakrilátot kapunk, amely 255°C-on olvad. Az 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a 815.019 számú belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. 35. Példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,3 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] - pirazin 80 ml diklór-metánnal készített oldatából, 5,05 g trietil-aminból, 4,25 g izovajsav-kloridból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott szilárd anyagot tetrahidrofuránnal mossuk. így 2,3 g 6- (7-klór -1,8-n aftiridin-2-il ) -7-oxo-6,7-dihid ro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il-izobutirátot kapunk, amely 260—262°C-on olvad. Az 5-hidroxi-6- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il ) - -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a 815.019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 36 36. példa 6,15 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 15 perc alatt nátrium-hidrid olajos szuszpenziójának (50 tömeg%-os) 0,96 g-ját adjuk, és a szuszpenzió hőmérsékletét 0°C körül tartjuk, a reakcióelegyet keverjük, és 30 percen át 0°C-on tartjuk. Ezt követően cseppenként 30 perc alatt 2,9 ml dietil-klór-'foszfátot adunk hozzá, és a hőmérsékletét 0°C körül tartjuk. 19 A kapott oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten nátrium-4-acetil-amino-butanoát oldatát adjuk, amelyet 2,9 g 4-acetil-amino-vajsav 30 ml vízmentes dimetil-formamid és nátrium-hidrid olajos szuszpenziójának (50 tömeg%-os) 0,96 g-jából állítunk elő. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 0°C-on, majd 20 órán keresztül 20CC körüli hőmérsékleten, és végül 4 órán keresztül 80°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, háromszor 200—200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 350 g szilika gélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 5 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használva, 100 ml-es. frakciókat gyűjtünk. A 23—39. frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük 40°C-on. A maradékot acetonitrilben átkristályosítva 2 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-1 -il-4-aceti!-amino-butirátot kapunk, amely 190°C-on olvad. 37. példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,7 g 2- (7-metil-1,8-naftiridin-2-i! ) - -3-hidroxi-izoindolin-l-ónból, 7,8 g 5-metil-hexánsav-kloridból, 12 ml trietil-aminból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kapott maradékot metil-ciklohexánban átkristályosítjuk, és így 3,8 g 2-(7-metil-1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindo! in-1 -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely 144°C-on olvad. A 3-hidroxi-2- (7-metil-1,8-naftiridin -2-il ) - -izoindolin-l-ont a 2 423 650 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. Az 5-metil-hexánsav-kloridot a Goerner, G. L. és munkatársai által a J. Org. Chem.ben [24, 1561 (1959)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 38. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-l ,8-n aftiridin - -2-il) - izoin dől in -1 -on 100 ml vízmentes dlmetil-formamiddal készített oldatából. 4,8 g 4- - (N-metil-acetil-amino)-vajsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk, 30 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 76—175. frakciókat csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 60°C-on betöményítjük, és etil-éterben átkristályosítva 3,1 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-íl)-3-oxo-izoin dől in -1 - il-4 - (N-metil-acetil-amino) -butirátot kapunk, amely 170°C-on olvad. A 1-(N-metil-acetil-amino)-vajsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 15,4 g g 4- -(N-metil-amino)-vajsav-hidroklorid 200 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készí-1 1 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
