197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
-2-i l ) -izoindol in -1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,2 g 4-piperidino-vajsav-hidrokloridból és 10,7 g 1.8- diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, etanolban való átkristályosítás után 9,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il) -4-piperidino-butirátot kapunk, amely 166°C-on olvad. A 4-piperidino-vajsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amely példánkban az 1-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban' 19,9 g j4-piperidino-vajsav-etil-észterből és 66,5 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki, az elegyet 24 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Igv 16,3 g 4-piperidino-vajsav-hidrokloridot kapunk, amely 190°C-on olvad. A 4-piperidino-vajsav-etil-észtert a 6. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 3-diizopropil-amino-propionsav-et il-észter előállítását ismertettük, azonban 48,8 g 4- -bróm-vajsav-etil-észterből, 42,5 g piperidinbői és 75 ml etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet 200 ml vízzel és 120 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. 150 ml etil-éterrel mossuk, a vizes fázis pH-értékét 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, 70°C-on. így 47 g 4-piperidino-vajsav-etil-észtert kapunk olaj alakjában, amelyet minden tisztítás nélkül felhasználhatunk a további szintézisek során. 18. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,3 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-i 1 )-izoin dől in -1 -on 40 ml vízmentes dimetil-formamiddai készített oldatából, 2,2 g 3-(2-oxo-piperidino)-propionsavból és 2 g 1.8- diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A reakcióelegyet vízzel felvesszük, diklór-metánnal extraháljuk, és az oldószert bepároljuk, a kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063 — 0,2 mm) tartalmazó 2,3 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, 50 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. Az 56—64. frakciókat egyesítjük, betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 20°C-on. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk. így 2,8 g 2- (7- klór-1,8-naft iridin-2-i 1) -3-oxo-izoin dől in -1 -il-3- (2-oxo-piperidino) -propionátot kapunk, amely 175°C-on olvad. A 3-(2-oxo-piperidino)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 3,8 g kálium 15 ml vízzel készített oldatát 9,2 g 3-(2-oxo-piperidino)-propionsav-metil-észter 40 ml etanollal készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20°C körüli hőmér11 sékleten keverjük, ezt követően csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml vízzel felvesszük. Az oldatot 50 ml etil-éterrel mossuk, majd a pH-értékét 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal 1 körülire állítjuk be, és háromszor 100—100 ml diklór metánnal extraháljuk. Vízzel való mosás és szárítás után a diklór-metánnal készített oldatot csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. így 2,3 g 3- (2-oxo-piperidino) - -propionsavat kapunk, amely 105—110°C-on olvad. A 3- (2-oxo-piperidino)-propionsav-metil-észtert a Takahata, H. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull.-ben [28, (12), 3632— 3638. (1980)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 19. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 5-klór-6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazinból, 9,6 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énbőí és 4,8 3-dimetil-amino-propionsavhidrokloridból indulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva 2,2 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazin-5-il-3-dimetil-amino-propionátot kapunk, amelv 200°C-on olvad. Az 5-klór-6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -7- -oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint a következőképpen állíthatjuk elő: 23,2 g 5-hidroxi-6- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -7-oxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazinhoz cseppenként 300 ml szulfinil-kloridot adunk keverés közben. A reakcióelegyet keverés közben, viszszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül, ezt követően 1 ml dimetil-formamidot adunk hozzá, és ismét forraljuk visszafolyaló alkalmazásával 3 órán keresztül, majd lehűtjük 60°C-ra, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékhoz 130 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott szilárd maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, és 10 percen keresztül keverjük. A kapott nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, 15 ml diklór-metánnal mossuk, majd kétszer 25—25 ml diizopxapil-éterrel, és a levegőn szárítjuk. így 21 g 5- -klór 6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il)- 7-oxo-6,7- -dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] pirazint kapunk, amely 264°C-on olvad. Az 5-hidroxi-6- (7-metoxi-l ,8-naftiridin -2- -il ) -7-oxo-6,7-dihidro-5H-pírrolo [3,4-b] pirazint a 815 019 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A 3-dimetil.-amino-propionsav-dihidrogén-dikloridot a Clarke, HT. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [55, 4571 (1933)1 ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 20. példa 6.6 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-iI)izoindolin-1 -on 60 ml vízmentes dimetil-form-12 7 197573 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
