197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 amiddal készített oldatához, amelyet 20°C-on tartunk, 4,2 g nátrium- (4-acetil-1 -piperazinil)-acetátot adunk, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 3 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-ént adunk hozzá, és ismét 24 órán keresztül keverjük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml vízzel felvesszük, és háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, az ezután kapott maradékot etanolban átkristályosítjuk, az ezután kapott maradékot etanolban átkristályosítjuk ígv 3,7 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 - il - (4- -acetil-1-piperazinil)-acetátot kapunk, amely 192°C-on olvad. A nátrium -(4-acetil-1-piperazinil)-acetátot a következőképpen lehet előállítani: 4,3 g 4-acetil-l-piperazinil-ecetsav-etil-észtert 20 ml etanol és 20 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldaí elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 20°C körüli hőmérsékleten keverjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 80°C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 80 ml izopropil-éterben szuszpendáljuk és keverjük, ezt követően szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. így 4,3 g nátrium- (4-acetil -1 - piperazinil ) -acetátot kapunk, amely 100—105°C-on olvad. A (4-acetil-l -piperazinil) -ecetsav-etil-észtert a Nardi, D. és Massarani, E. által a J. Med. Chem.-ben [14 (7), 635 (1971)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 21. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,8 g 4- -propionil-amino-vajsavból és 4,6 g 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott anyagot acétonitrilben átkristályosítva 6,6 g 2-(7-k!ór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindoün-l-il-4-propionil-amino-butirátot kapunk, amely 179°C-on olvad. A 4-propionil-amino-vajsavat a következőképpen lehet előállítani: 10,3 g 4-amino-vajsav 10 ml propionsavanhidriddel készített elegyéhez 15 perc alatt 20°C körüli hőmérsékleten, 5 csepp tömény kénsavat (sűrűség — 1,83) adunk, és az elegyet 100°C körüli hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Lehűtés után szilárd anyag kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítjük, ötször 100— 100 ml etil-éterrel mosunk és szárítunk. így 9,8 g 4-propionil-amino-vajsavat kapunk, amely 85—90°C-on olvad. 22. példa 9,2 g 2- (7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il) -3- -hidroxi-izoindolin-l-on és 20 ml trietil-amin 150 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 20 perc alatt 9 g 2-metil-propoxi-ecetsav-klorid 20 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk, ezt köve13 8 tőén 50 mg 4-dimetil-amino-piridint, és visszafolyató alkalmazásával 16 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, majd 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Vízzel való mosás és szárítás után csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük. a kapott maradékot kétszer átkristályosítjuk etanolban. így 7,9 g 2-(7-metoxi-l,8-naftirid in-2-il) -3-oxo-izoindolin-1-il-2-metil-propoxi-acetátot kapunk, amely 114°C-on olvad. A 2-metil-propoxi-ecetsav-kloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 ml tionil-kloridot 8,3 g 2-metil-propoxi-ecetsav 50 ml kloroformmal készített oldatához adunk 15 perc alatt— Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. így 7,5 g 2-metil-propoxi-ecetsav-kloridot kapunk olaj alakjában, amelyet a további szintézisek során minden további tisztítás nélkül alkalmazhatunk. A 2-metil-propoxi-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 200 ml izobutil-alkoholt 100°C körüli hőmérsékleten tartunk, és 12,7 g fém-nátriumot adunk hozzá, és amíg el nem tűnik, folytatjuk a melegítést. Ekkor 1 óra alatt 23,6 g klór-ecetsavat adunk hozzá, és folytatjuk a melegítést 2 órán keresztül. Lehűtés után a reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük. A vizes fázist 200 ml etil-éterrel mossuk, csökkentett nyomáson (3 kPa) térfogatának felére betöményítjük, majd 1 n vizes hídrogén-kloríd-oldattal a pH-értékét 1 körülire állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (3 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 21,8 g 2-metil-propoxi-ecetsavat kapunk, amely 92—96°C-on forr 0,93 kPa nyomáson. 23. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,6 g 3-k1ór-2- (7-klór-1,8-naftiridin- 2-il)-izoindolin-l-on 60 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatából, 4,3 g 1-izopropil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridból és 7.1 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből ndulunk ki. Acetonitrilben átkristályosítva 4.1 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 120 ml etanolban visszafolyató alkalmazásával oldunk; 1,03 g fumársav 20 ml etanolla! készített oldatát adjuk hozzá. Acetonitrilben átkristályosítva 4,9 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il- ( 1 -izopropil-4-piperidil)-karboxilát savat fumarátját kapjuk, amely 184°C-on olvad. Az 1 -izopropil-piperidin-4-karbonsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben az l-metil-piperidin-3- -karbonsav-hidroklorid előállítását ismertetjük, azonban 6,5 g l-izopropil-piperidin-4- -karbonsav-etil-észter - hidrokloridból és 18,6 ml 6 n vizes hidrogén-kloríd-oldatból indulunk ki. így 4,5 g 1-izopropil-piperidin-14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
