197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197573 11. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8- -naîtiridin-2-il)-izoindolin -1 -on 100 ml dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,5 g 1- -propionil-piperidin-4-karbonsavból, 4,6 g 1,8- -diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, ezt követően etanolban átkristályosítjuk, és így 4,9 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- oxo-izoindol in -1 -il -1 - propionil-4-piperidil-karboxilátot kapunk, amely 189°C-on olvad. Az 1-propionil-piperidin-4-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 25,8 g piperidin-4-karbonsav és 100 ml propionsavanhidrid elegyét 2 óra és 30 percen keresztül 135°C körüli hőmérsékleten hevítünk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7kPa) betöményítjük. A kapott maradék olaj, amelyet 200 ml diklór-metánnal felveszünk. A diklór-metánnal kapott oldatot négyszer 80—80 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott olajat 50 ml etil-éterben keverés közben kristályosítjuk ki. így 5,8 g 1 -propionil-piperidin-4-karbonsavat kapunk, amely 91 — 94°C-on olvad. 12. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 29,7 g 3-klór-2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-í 1 > -izoíndolin-1-on 300 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 13,1 g 4-acetil-amino-vajsavból és 13,7 g 1,8-diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott terméket acetonitrilben átkristályosítva 18 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin -2-il ) -3-oxo- izoindolin -1 -il-4-acetil-amino-butirátot kapunk, amely 186°C-on olvad. 13. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,95 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -izoindolin-1-on 60 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 2,05 g fenil-ecetsavból és 2,25 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot etil-acetátban átkristályosítjuk, 4,4 g 2- (7-kIór-l,8-naftiridin'2-il)-3-oxo-izoindolin-1-il-fenil-acetátot kapunk, amely 222— 224°C-on olvad. 14. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-iI) - izoindolin-1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 3,9 g DL-pirrolidon-5-karbonsavból és 4,6 g 1,8- -diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 8,8 g 2- (7-klór-1,8-- na ft ir id in-2-il ) -3-oxo-izoindolin-1 -il.-5-oxo-pirrolidin-2-karboxilátot kapunk, amely 255°C-on olvad (bomlás közben). 15. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-6-2-il)-ízoindolin-l-on 100 mi vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,55 g N,N-pentametilén-szukcinamidsavból (szukcinsav-monoamid) és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki. A kapott anyagot acetonitrilben, majd etanolban átkristálvosítjuk, és így 7,5 g 2-(7-klór-1,8-naftiri din-2-il) -3-oxo-izoindolin-l -il-N,N-pentametilén-szukcinamátot kapunk, amely 199°C- on olvad. Az N,N-pentametilén-szukcinamidsavat Pressman, D., Bryden, J.M., Pauling, L. által a J. Am. Chem. Soc.-ben [70, 1352. (1948)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 16. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l ,8-naftiridin ) - -2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 6,7 g 3- - (2,6-dimetil-piperidino) -propionsav-hidrokloridból és 10,7 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és etanolban való átkristályosítás után 6 g 2-(7-klór-l ,8-naf"iridin-2-il ) -3-oxo-izoindolin-l -il-3- (2,6-dime’il-piperidino)-propionátot kapunk, amely !59°C-on olvad. A 3- (2,6-dimetil-piperidino)-propionsavat a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amely példában az l-metil-piperidin-3-karbonsav-hidroklorid előállítását ismertettük, azonban 12,5 g 3-(2,6-dímetiI-piperidino)-propionsav-etil-észterből és 35 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. így 3-(2,6- -dimetil-piperidino) -propionsav-hidrokloridot kapunk, amely 215°C-on olvad. A 3- (2,6-dimetil-piperidino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot a 6. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyben a 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észter előállítását ismertetjük, azonban 18,1 g 3-bróm-propionsav-etil-észterből, 27 ml 2,6-dimetilpiperinidinből és 30 ml etanolból indulunk ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük, és a kapott maradékot 50 ml vízzel és 30 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. A vizes fázist kétszer 80—80 ml etil-éterrel mossuk, 40 ml vizes 4 n nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A nem oldékony olajat háromszor 120—120 ml etil-éterrel extraháljuk; a szerves extraktumokat ezt követően kétszer 80—80 ml vízzel mossuk, betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 40°C-on. A kapott maradékot 100 ml etil-éterben oldjuk. A kapott oldathoz 13,4 ml 4,5 n gázalakú hidrogén-klorid etil-éterrel készített oldatát adjuk. A termék kiválik. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, mossuk, és levegőn szárítjuk. így 14,4 g 3-(2,6-dimetil-piperidino)-propionsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amely 146°C-on olvad. 17. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-Î0 5 70 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
