197573. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált pirrol származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197573 sékleten tartunk, 15 perc alatt ugyanezen a hőmérsékleten 20,3 ml 37%-os (tömeg/térfogat) formaldehid-oldatot adunk, majd 15 perc múlva 11,5 g hangyasavat. Négy órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, és a reakcióelegy pH-értékét 10 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10 körüli értékre állítjuk be. Háromszor 150—150 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) és 70°C-on betöményítjük, így 13,5 g 1-metil-piperidfti-4-karbonsav-etil-észtert kapunk olajként, amelyet minden további tisztítás nélkül a további szintézisek során alkalmazhatunk. 6. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,9 g 3-klór-2-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 4,4 g 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridból és 7,45 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és a kapott maradékot acetonitrilben, és ezt követően etanolban átkristályosítjuk, így 2,7 g 2- - (7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-izoindolin-l-il-3-diizopropil-amino-propionátot kapunk, amely 135°C-on olvad. A 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridot a 4. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, amelyet az l-metil-píperidin-3-karbonsav előállításakor ismertettünk, azonban 5 g 3-diizopropiI-amino-propionsav-etil-észterből és 35 ml vizes 6 n hidrogén-klorid-oldatból indulunk ki. Acetonban való átkristályosítás után 2,3 g 3-diizopropil-amino-propionsav-hidrokloridot kapunk, amely 170°C-on olvad. A 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő: 28,5 ml diizopropil-amin és 40 ml etanol oldatához cseppenként, 30 perc alatt, 18,1 g 3-bróm-propionsav-etil-észtert adunk, és hőmérsékletét 25°C-on tartjuk. A kapott szuszpenziót visszafolyató alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet 100 ml vízzel és 70 ml 4 n vizes hidrogén-klorid-oldattal felvesszük. 100 ml etil-éterrel mossuk, és a pH-értékét vizes 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 9 körüli értékre állítjuk be. A keletkezett olajat háromszor 150—150 diklór-metánnal extraháljuk. Kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, a kapott diklór-metános oldatot betöményítjük csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on. így 11,6 g 3-diizopropil-amino-propionsav-etil-észtert kapunk, olajként amelyet a további szintézisek során minden tisztítás nélkül felhasználhatunk. 7 7. példa 12,3 g 2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3- -hidroxi-izoindoliml-on 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 20°C körüli hőmérsékleten 27 ml trietil-amint adunk. Ezt követően cseppenként, 20 perc alatt 10,8 g 4-metil-7-pentánsav-kloridot és 50 mg 4-dimetil-amino-piridint adunk, és a reakcióelegyet 19 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A kapott szuszpenziót 800 ml vízbe öntjük, és a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és elimináljuk. a szerves fázist leöntjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük (2,7 kPa). A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 150 g szilikagélt (0,063— 0,2 mm) tartalmazó, 2,7 cm átmérőjű oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk, 50 ml-es frakciókat eluálunk. A 6—18. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa), 40°C-on betöményítjük. A kapott maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 4,9 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3- -oxoizolindolin-l-il-4-metil-pentanoátot kapunk, amely 133°C-on .olvad. A 4-metil-pentánsav-kloridot Kogl, F. és Salemink, C. A. által a Rec. Trav. Chim.-ben [71, 779—797. (1952)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő. 8. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban ß,9 g 3-klór-2-(7-klór- 1,8-naftiridin-2-il)-izoindolin-l-on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 5,1 g 1- -acetil-piperidin-4-karbonsavból és 4,6 g 1,8- -diaza-biciklo [5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és aceton és víz 2:1 térfogatarányú elegyében, majd etanolban átkristályosítva 7,5 g 2- (7-klór-1,8-naf tiridin-2-il)-3-oxo-izoin dolin-1 -il-1 -acet il-4-piper idil-karboxilátot kapunk, amely 101°C-on olvad. 9. példa Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 9,9 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-ízoindolin-1 -on 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatából, 3,9 g 5- -metil-hexánsavból és 4,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0] undec-7-énből indulunk ki, és etanolban történő átkristályosítás után 8 g 2- (7- -klór 1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely 132°C-on olvad. 10. példa A 7. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 6,8 g 2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2- -il)-3-hidroxi-izoindolin-l-on 100 ml diklór-metánnal készített oldatából, 10,1 g trietil-amirból, 6,4 g 5-metil-hexánsav-kloridból és 50 mg 4-dimetil-amino-piridinből indulunk ki. A kezelés után kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063—0,2 mm) tartalmazó, 2,8 cm átmérőjű osí lopon, eluensként diklór-metánt használunk, és 30 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. A 19—94. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) betöményítjük. A kapott maradékot 75 ml heptánban átkristályosítjuk, 5,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-izoindolin-1 -il-5-metil-hexanoátot kapunk, amely 105°C-on olvad. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
