197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

197572

(XIII) képletű vegyület: a 33094 számú európai közrebocsátási iratból ismert.

(XIV) képletű vegyület: a 68378 számú európai közrebocsátási iratból ismert.

13 14

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználhatók önmagukban vagy olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyeket a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal való összekeverés útján állíthatunk elő. Ez a beadás történhet orálisan például tabletták, kapszulák, porok, granulák vagy pilulák formájában, illetve parenterálisan például injekciók, szirupok, kenőcsök vagy kúpok formájában.

A dózis számos tényezőtől, például a kezelendő személy korától és állapotától, valamint a beadás módjától függően változhat, de általában felnőtt esetében napi 20— 400 mg, napi 2—4-szeri beadással.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban hasznosított kiindulási vegyületek közül néhány új. Ezek előállítását a referenciapéldákban ismertetjük.

Ha a 16. példában ismertetett módon előállított 3-(ciano-metil)-2-metil-8-( (3-metil-2- -butenil) -oxi) -imidazof 1,2-a) piridint 1000 mg/ /kg koncentrációban tartalmazó fiziológiás konyhasóoldatot orálisan beadjuk 3 hím és 2 nőstény Fischer-patkányból (5—7 hetesek) álló kísérleti csoportoknak, majd ezeket 24 órán át megfigyelés alatt tartjuk, akkor egyetlen elhullást sem tapasztalunk. Ez azt jelenti, hogy a vegyület LD50-értéke (p.o.) több, mint 1000 mg/kg.

1. Referenciapélda

2-Amino-3-(hexil-oxi)-piridin / (XV) képletű vegyület/

Nitrogéngáz-atmoszférában 50 ml metanolban feloldunk 2,0 g nátrium-hidroxidot, majd az így kapott oldathoz vizes hűtés közben 5,5 g 2-amino-3-hidroxi-piridint adunk. Miután az utóbbi anyag feloldódott, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékhoz nitrogéngáz-atmoszférában 70 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot adunk majd az így képződött szuszpenzióhoz vizes hűtés közben 9,08 g hexil-bromidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd 400 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet először 400 ml, majd 300 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumot 300 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztil Iái ássál bepároljuk. A kapott maradékot hexánnal mosva 6,69 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 55—56°C. Tömegspektrum (El) m/z: 194 (M+).

A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő:

2. Referenciapélda

2-Amino-3-(2-butenil-oxi)-piridin / (XVI) képletű vegyület/

Olvadáspontja: 79—80°C hexánból végzett átkristályosítás után. Tömegspektrum (El) m/z: 164 (M+).

3. Referenciapélda

2-Amino-3-(3-metil-2-butenil-oxi)-piridin

/(XVII) képletű vegyület/

Olvadáspontja 66—67°C hexánból végzett kristályosításkor. Tömegspektrum (El) m/z: 178 (M+).

4. Referenciapélda

2-Amino-3-(pentil-oxi)-piridin / (XVIII)

képletű vegyület/

Olvadáspontja 50—51°C hexánból végzett kristályosításkor.

Tömegspektrum (El) m/z: 180 (M+).

5. Referenciapélda

2-Amino-3-(ciklohexiI-metoxi) - piridin

/(XIX) képletű vegyület/

Olvadáspontja 116—117°C dietil-éterből végzett kristályosításkor.

Tömegspektrum (El) m/z: 206 (M+).

6. Referenciapélda

2-Amino-3-butoxi-piridin / (XX) képletű vegyület/

Olvadáspontja 53—54°C hexánból végzett kristályosításkor.

Tömegspektrum (El) m/z: 166 (M+).

7. Referenciapélda

2-Amino-3-(oktil-oxi)-piridin /(XXI) képietű vegyület/

Olvadáspontja 56—57°C hexánból végzett kristályosításkor.

Tömegspektrum (El) m/z: 222 (M+).

8. Referenciapélda

2-Amino-3-(2-etoxi-etoxi)-piridin / (XXII) képletű vegyület/

Olajos anyag.

Tömegspektrum (El) m/z: 182 (M+). 'HNMR (CDCI3, 6): 1,02 (t, 3H), 3,52 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,56 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,67 (dd, 1H).

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9