197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 b) Az aminocsoportot tartalmazó célvegyületek N-alkilezéssel mono- vagy di ( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkil-aminocsoportot tartalmazó célvegyületekké alakíthatók. c) A halogén-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket tiokarbamiddal, majd bázisokkal és alkil-halogenidekkel reagáltatva -SR8 általános képletű csoporttal — ebben a csoportban R8 jelentése ciano- (1—4 szénatomot tartalmazó)alkil vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport-helyettesített 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. d) A halogén-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket fém-(l—4 szénatomot tartalmazó)alkoholátokkal reagáltatva (1—4 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. e) A hidroxi- ( 1—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot tartalmazó célvegyületeket adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-oxicsoporttal helyettesített 2—4 szénatomot tartalmazó acil-halogenidekkel reagáltatva adott esetben (2—4 szénatomot tartalmazó) acii-oxicsoporttal szubsztituált (2—4 szénatomot tartalmazó)acil-oxi-( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkilcsoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. f) Az imidazolgyűrűn hidrogénatomot tartalmazó célvegyületeket Mannich-reakcióba vive di ( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-metil-csoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. Az utóbbiakat azután 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-halogenidekkel reagáltatva a célvegyületek kvaterner ammóniumsói állíthatók elő. g) Az aminocsoportot tartalmazó célvegyületeket 2—4 szénatomot tartalmazó acil-halogenidekkel és halogén-szulfonsav-( 1—4 szénatomot tartalmazó)alkil-észterekkel reagáltatva 2—4 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoportot, illetve I—4 szénatomot tar-11 talmazó alkil-szulfonil-amino-csoportot tartalmazó célvegyületek állíthatók elő. A fentiekben ismertetett különböző módszerekkel előállított találmány szerinti vegyü- 5 letek szokásos módon különíthetők el és tisztíthatok, így például extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással vagy különböző oszlopkromatográfiás módszerekkel. Az (I) általános képletű vegyületek és 10 sóik a gyomorsav kiválasztását gátló hatásúak, a gyomor nyálkahártyáját védő hatásúak (citoprotektív hatásúak) és fekélyelleni hatásúak, így felhasználhatók gyomorbetegségek, például a .gyomorfekély megelő- 15 zésére és kezelésére. A találmány szerinti vegyületek gyomorsav kiválasztását gátló és fekély elleni hatását a H+, K+-adenozin-trifoszfatázzal szembeni gátló hatásnak a Biochimica et Bio- 2C physica Acta, 728. 31—38 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módon végzett vizsgálatával igazoltuk és 1C50 értékben (50%-os gátláshoz szükséges koncentráció) fejezzük ki. 25 A gyomorsav kiválasztását gátló hatást a következő kísérleti módszerrel is igazolhatjuk. A gyomorsav kiválasztása és a hatóanyag mennyisége közötti összefüggést ábrá- 30 zoló görbe felvételéhez hat, jól kialakult Heidenhain-tasakos hím vadászkopót (13— 17 kg tömegűek) használunk. A kísérletek megkezdése előtt 18 órával táplálékot nem, vizet azonban kapnak. A kísérleti vegyület 35 beadása után 1 órával szubkután 60 pg/kg/ /óra dózisban hisztamint adunk be. A tasak szekrécióját gyűjtőedénybe csöpögni hagyjuk, és a gyűjtőedényt 15 percenként cseréljük. A gyomornedv térfogatát feljegyez- 40 zük, majd a savkoncentrációt pH 7,0-ig 0,05 n nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálás útján, a Hiranuma Sangyo Co. japán cég COMTITE-7 márkanevű automatikus titrátorát használva meghatározzuk. Mindkét vizsgálat eredményeit a következő táblázatban adjuk meg: 12 Tiiblázat Kísérleti vegyület : H+,K+-adenúzin-trifosz fa tá2 eller i hatás 1C50 (M) Gyomorsav kiválasztásának gátlás! aránya (*-í) 3 ing/kg p.o. (XIII) képletű vegyület 6,5 x L0"7 36 (XIV) képletű vegyület 5,4 x nr4 21 (XXXVI) képletű vegyület 7,9 X l(Té 82 (XXXIII) kép 1 e t ú vegyület 2 , 9 x 10 67 (XXXIV) képletű vegyület 6,2 x 1Û 6 61 8
