197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 til) -2-metil-8-/ (3-metil-2-buterril ) -oxi/-imidazo(l,2-a)piridint kapunk. 39. Példa (27. reakcióvázlat) 4,0 g (8,94 mmól) (8-(n-pentoxi)-2-(metoxi-met il ) - imidazo ( 1,2-a) piridin-3-il}-metil-trimetil-ammónium-jodidés0,47g(9,59mmól) nátrium-cianid 25 ml dimetil-formamiddal készült elegyét 99°C-on 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet óvatosan beleöntjük 150 ml jéghideg vízbe. Ezt követően metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva, így 0,7 g (27,3%) mennyiségben a 101 — 102QC olvadáspontú 8- (n-pentoxi) -2-(metoxi-metil) -3- (ciano-metil) -imidazo ( 1,2-) piridint kapjuk. Elemzési eredmények a C16H2iN302 képlet alapján: számított: C%=66,88 H%=7,37 N% = 14,62; talált: C%=66,65 H%=7,30 N% = 14,50. 40. Példa (28. reakcióvázlat) 0,17 g lítium-alumínium-hidrid 5 ml tét - rahidrofuránnal készült oldatához hozzáadjuk 0,95 g 8- (ciklohexil-metoxi)-2-metil-3- - (metoxi-karbonil-metil ) -imidazo ( 1,2-a) piridin 5 ml tetrahidrofuránnal készült, a 38. példa b)-2 lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon előállított oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután hűtés közben a reakcióelegyhez 2 ml etil-acetátot, majd telített vizes nátrium-szulíát-oldatot adunk. Ezt követően dieti 1 -étert adagolunk, majd kétszer dekantálást végzünk. Miután a maradékból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, etanoios sósavoldatot adagolunk a hidrokloridsó előállítása céljából. Acetonitril és tetrahidrofurán elegyéből végzett átkristályosítás után 0,58 g mennyiségben a 147—149°C olvadáspontú 8- (ciklohexil -metoxi) -3- (2-hidroxi-etil)-2-metil-imidazo( 1,2-a)piridin-hidrokloridsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/'z: 288 (M+). Elemzési eredmények a C17H24N202-HClX X0,1 H20 képlet alapján: számított: C%=62,51 H%=7,78 N%=8,58 Cl% = 10,85; talált: C%=62,45 H%=7,80 N%=8,36 CI % = 10,71. 41 * * * * * * 41. Példa (29. reakcióvázlat) 5 ml vízhez hozzáadunk 2,7 g (18,2 mmól) acetaIdehid-nátrium-hidrogén-szulfitsót, majd az így kapott keverékhez 1,0 g (6,0 mmól) 2-amino-3-(n-butoxi)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 0,95 g (19,3 mmól) nátrium-cianid 1,6 ml vízzel készült oldatát. Visszafolya- 16 27 tó hűtő alkalmazásával 2 órán át végzett forralást követően 4 ml metanolt adagolunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 6 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. Etil-acetátból végzett átkristályosítás után 0,25 g (19,2%) mennyiségben a 106— I07°C olvadáspontú 3-amino-8-(n-butoxi)-2- -met il-imidazo (1,2-a) piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 219 (M+). Elemzési eredmények a C12Hl7N30 képlet alapján: számított: C%=65,73 H%=7,81 N% = 19,16; talált: C%=65,54 H%=7,78 N% = 19,09. 42. Példa (30. reakcióvázlat) 1 ml vízben feloldunk 0,43 g nátrium-hidrogén-szulfitot, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 0,23 ml acetaldehidet. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 95°C-on hozzáadunk 0,8 g 2-amino-3- (n-hexíl-oxi)-piridint. 1 órán át tartó keverést követően 0,40 g nátrium-cianid 0,7 ml vízzel készült oldatát adagoljuk, majd 2 órán át keverést végzünk. Lehűtés után a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd hexánnal mossuk. így 50 mg mennyiségben a 45—65°C olvadáspontú 3-amino-8-(n-hexíl-oxi)-2-metil-imidazo(l,2-a)piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 247 (M+). Elemzési eredmények a C14H21N30 képlet alapján: számított: C%=67,98 H%=8,56 N% = 16,99; talált: C% =67,62 H%=8,47 N% = 16,88. 43. Példa (31. reakcióvázlat) 50 g piridin és 7,85 g trietil-amin elegyében feloldunk 20 g (77,72 mmól) 8-(n-pentoxi) -2-metil-3- (ciano-metil) -imidazo ( 1,2 -a)piridint, majd az így kapott oldaton vizes hűtés közben 4 órán át gázalakú hidrogén-szulfídot buborékoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet óvatosan beleöntjük 300 ml jéghideg vízbe, majd keverést végzünk. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 15,11 g (66,7%) mennyiségben a 157—159°C olvadáspontú {8- (n-pentoxi) -2-metil-imidazo ( 1,2-a) pirid in-3 -ilj-tioacetamidot kapjuk. Elemzési eredmények a C15H21N3OS-0,1 H20 képlet alapján: számított: C%=61,44 H% = 7,29 N% = 14,33 S% = 10,94; talált: C%=61,45 H% = 7,28 N% = 14,28 S% = 10,77. 44. Példa (32. reakcióvázlat) 1,0 g (3,43 mmól) {8-(n-pentoxi)-2-metil-imidazo ( 1,2-a) piridin-3-il}-tioacetamid és 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
