197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 0,35 g (3,78 mmól) klór-aceton 15 ml etanollal készült elegyét visszaíolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd a vizes oldathoz kálium-karbonátot adunk lúgossá tétele céljából. Ezt követően a lúgos kémhatású oldatot kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva. Ezután a terméket fumarátsóvá alakítjuk acetonban, amikor 1,11 g (73%) menynyiségben a 117—118°C olvadáspontú 8-(n-pentoxi)-2-meti!-3-(4-metíl-2-tiazolil)-metil-imidazo( 1,2-a) piridin-fumarátsót kapjuk. Elemzési eredmények a C^H^NgOS-C4H404 képlet alapján: számított: C%=59,30 H%=6,10 N%=9,43 S% = 7,19; talált: C%=59,15 H%=6,09 N%=9,34 S%=7,16. A következő vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő. 45. Példa /(XLIX) képletű vegyület/ 8-(n-pentoxi)-2-met il-3- (4,5-dimetil-2-tiazolil) -meti!-imidazo( 1,2-a) pirid in-hidrobromidsó, olvadáspontja 166—167°C. Elemzési eredmények a C|9H25N3OS-HBr képlet alapján: számított: C%=53,77 H%=6,17 N%=9,90 S%=7,56 Br% = 18,83%; talált: C%=53,68*H% = 6,!1 N%=9,86 S%=7,60 Br% = 18,98. 46. Példa /(L) képletű vegyület/ 8-(n-pentoxi)-2-metil-3-(4-metil-5- (n-propil) -2-tiazolil)-metil-imidazo(l,2-a) pirid in-hidrobromidsó, olvadáspontja 162—164°C. Elemzési eredmények a C21H2gN3OS • HBrX X0,2 H„0 képlet alapján: számított: C%=55,30 H%=6,71 N%=9,21 S%=7,03 Br%=17,52; talált: C%=55,34 H% = 6,55 N%—9,25 S%=7,30 Br% = 17,76. 47. Példa /(LI) képletű vegyület/ 8- (n-pentoxi) -2-metil-3- (5-metil-4-fenil-2-tiazolil) metil-imídazo(l ,2-a) píridin-fumarátsó, olvadáspontja 126—127°C. Elemzési eredmények a C^E^NgOS -C4H404* 0,25 H,0 képlet alapján: számított: C%=63,92 H%=6,03 N%=7,89 g Q9* talált: C%==63,75 H%=5,90 N%=7,77 S%=6,05. 48 48. Példa /(LII) képletű vegyület/ g-(n-pentoxi) -2-meíil-3-(5-(etoxi-karbonil) -4-metil-2-tiazoIil ) -metil-imidazo ( 1,2-a ) - piridin-hidrokloridsó, olvadáspontja 160 163°C. 29 Elemzési eredmények a C2lH27N303S-HClX X0,4 H20 képlet alapján: számított: C% =56,66 H%=6,52 N%=9.44 S%=7,20C1%=7,96; talált: C%=56,70 H%=6,46 N%=9,39 S%=7,18C!%=8,22. 49. Példa (33. reakcióvázlat) a) 5 ml vízmentes etanol és 150 ml vízmentes kloroform elegyében feloldunk 10,0 g (38,86 mmól) 8-(n-pentoxi)-2-metil-3-(ciano-metil)-imidazo(1,2-a)piridint, majd az így kapott oldatot lehűtjük 0—10°C-ra. Ezután az oldaton 2 órán át gázalakú hidrogén-klorídot buborékoltatunk át, majd az így kapott reakcióelegyet 4°C körüli hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet óvatosan jeges vízbe öntjük, amelyben előzetesen fölöslegben véve kálium-karbonátot oldottunk. Ezt követően fáziselválasztást végzünk, a vizes fázist kloroformmal még egyszer extraháljuk. Ezt követően az extraktumot az előbbi szerves fázissal egyesítjük, majd az így kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 10,1 g (93%) mennyiségben olaj formájában etil-(8- (n-pentoxi) -2-metil-imidazo(l,2-a)piridin-3-il}-acetamidátot kapunk. Az imidátot a következő reakcióban további tisztítás nélkül hasznosítjuk. b) Az előző lépésben kapott imidátból 1,5 g (4,94 mmól) és 0,3 g (5,44 mmól) propargil-amín 30 ml etanollal készült elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 65°C-on tartjuk további 1 órán át. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéler oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használva. Ezután a terméket acetonban fumarátsóvá alakítjuk. így 1,1 g mennyiségben N'-propargíl-{8-(n-pentoxi)-2-metil - -imidazo(l ,2-a) pi r id in-3 - i!}-a cet am í d in -3/2- -fumarátsót kapunk. Elemzési eredmények a C18H24N40-3/2C4H404* *1/4 H,0 képlet alapján: számított: C%=58,70 H%=6,26 N% = ll,4f; talált: C%=58,69 H%=6,37 N% = 11,32. A következőkben ismertetett vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a 49. példa a) lépésében említett amídint használva. 50. Példa /(Lili) képletű vegyület/ A 49. példában ismerteti módon eljárva, de propargil-amin helyett szulfamidot használva a 194—196°C olvadáspontú N-szulfamoil-{8-(n-pentoxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a)piridin-3-il} acetamidint kapjuk. Elemzési eredmények a C^L^NsOgS képlet alapján: számított: C% =50,97 H%=6,56 N% = 19,81 S%=9 07-talált: C%=51,07 H%=6,61 N% = 19,23 S%=8,90. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
