197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572 (1,2-a) piridint, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 20,7 ml (0,154 mól) izoamil-nitritet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 30 ml ecetsavat és 10 ml vizet. Az így kapott elegyhez 2,1 g (32,1 mmól) fémcinket adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml metilén-kloridot és 20 ml vizet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Celite márkanevű szűrőanyagon át történő szűrés, metanolos mosás és kis mértékű betöményítés után a kapott koncentrátumot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított tee méket hagyományos módon fumarátsóvá alakítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,40 g (20%) mennyiségben a 171 — 173°C olvadáspontú 3-amino-8- (n-heptil-oxi)-2-metil-imidazo(l,2)piridin fumarátsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 261 (M+). Elemzési eredmények a C15H23N30-C4H404 képlet alapján: számított: C%=60,46 H%=7,21 N% = 11,13; talált: C%=60,49 H%=7,26 N% = 11,12. 37. Példa (25. reakcióvázlat) Argongáz-atmoszférában 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk 1,5 g (39,5 mmól) lítium-alumínium-hidridet, majd az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 16 g (57,9 mmól) 8-(n-pentoxi)-2- (eto xi-kar boni 1) -imidazo ( 1,2-a) piridin 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyet 65°C-on tartjuk 20 percen át, majd óvatosan cseppenként hozzáadunk közel 15 ml vizet. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etanolos sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot acetonból átkristályosítjuk. így 13,9 g (88,7%) menynyiségben a 102—103°C olvadáspontú 8-(n-pen toxi) -2- (hidroxi-met il)-imidazo (1,2-a )piridin-hidrokloridsót kapjuk. Elemzési eredmények a CI3H18N202-HCI képlet alapján: számított: C%=57,67 H% = 7,07 N% = 10,35 Cl % = 13,09; talált: C% =57,67 H%=7,06 N% = 10,36 Cl% = 13,33. 38 * * 38. Példa (26. reakcióvázlat) a) 2,5 liter metilén-kloridhoz hozzáadunk 248 g 3-karbamoil-metil-2-metil-8-/(3-metil-2-butenil) -oxi/-imidazo(1,2-a) piridint és 204 ml piridint, majd az így kapott elegyhez 0°C-on cseppenként hozzáadagolunk 25 297 ml trifluor-ecetsav anhidridet. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet beleöntjük 5 liter hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba, majd fáziselválasztást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően a szerves fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 198 g mennyiségben 3-(ciano-metil)-2-metiI-8-/ (3-metil-2- -butenil) -oxi/-imidazo ( 1,2-a) piridint kapunk. Az így kapott termék fizikai tulajdonságai megegyeznek a 16. példa szerinti termékével. A példa kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő. b ) -1 (Hivatkozunk a Chemical Abs., 102. 148704c referátumra) 5,5 liter vízmentes dietil-éterben feloldunk 715 g metil-levulinátot, majd az így kapott oldathoz katalitikus mennyiségben ecetsavat és hidrogén-bromidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 5°C-ra vagy még ennél is alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 283 ml elemi brómot úgy, hogy belső hőmérséklete 2°C és 5°C között maradjon. (Az adagolást úgy végezzük, hogy a bróm cseppenkénti adagolásakor mutatkozó vöröses-narancs szín eltűnjék.) A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 6 liter jeges vízbe öntjük, majd fázisaira szétválasztjuk. A szerves fázist hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá (forráspont 92—96°C közel 10 mmHg nyomáson), amikor 642 g (gázkromatográfiás tisztasága közel 85%) mennyiségben 3-bróm-levulinsav-metil-észtert kapunk. b)-2 4,3 liter izopropanoihoz hozzáadunk 430 g 2-amino-3-/(3-metil-2-butenil) -oxi/-piridint és 488 g trietil-amint, majd beadagolunk 870 g (gázkromatográfiás tisztasága 85—90%) 3-bróm-levulinsav-ijietil-észtert és az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 5 liter vizet adunk és az így kapott vizes elegyet 6 liter etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5 liter vízzel, majd 5 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így- 3- (metoxi-karbonil-metil) - -2-metil-8-/ (3-metil-2-butenil ) -oxi/-imidazo( 1,2-a) piridint kapunk. b) -3 Az így kapott vegyületet feloldjuk 2,5 liter metanolban, majd a kapott oldaton 10 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át. Ezután jeges hűtés közben az oldathoz 2 liter dietil-étert adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 248 g mennyiségben 3- (karbamoil-me-26 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 à* 55' 60 65
