197572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo-piridin származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197572-3- (klór-metil) -2-metil-imidazo ( 1,2-a) piridinhidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagéten oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán elegyét használva. Az így kapott vegyületet fumársavval kezelve 0,2 g mennyiségben a 160—161°C olvadáspontú 8-propoxi-3-(etoxi- met il ) -2-metil-imidazo ( 1,2-a > piridin-1 /2-fumarátsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 284 (M+). Elemzési eredmények a C14H20N2O2 X X1/2C4H404 képlet alapján: számított: C%=62,73 H%=7,24 N%=9,I4; talált: C%=62,60 H%=7,08 N%=9,33. 31. Példa (20. reakcióvázlat) 1,50 g (9,8 mmól) 2-amino-3-(n-propoxi)-piridin, 2,0 g (15,2 mmól) 3-klór-4-oxo-pentán-nitril és 1,0 g (9,8 mmól) trietil-amin 40 ml etanollal készült keverékét visszafolyató hütő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. Végül hexán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosít ás után 0,30 g (13,3%) mennyiségben a 106—107°C olvadáspontú 3- (ciano-metil) -2-metil-8- (n-propoxi)-imidazo( 1,2-a)piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 229 (M+). Elemzési eredmények a C13H15N30 képlet alapján: számított: C%=68,10 H%=6,59 N% = 18,33; talált: C%=67,92 H%=6,59 N% = 18,21. 32. Példa (21. reakcióvázlat) 10 g (55,48 mmól) 2-amino-3-(n-pentoxi)-piridin, 12,98 g (66,56 mmól) etil-bróm-piruvát és 7,0 g (83,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml etanollal készült keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd visszafoylyató hűtő alkalmazásával további 2 órán át forraljuk. Azt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot dietil-éterben feloldjuk és a kapott oldatot vízzel mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után az éteres fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Így 8,0 g (52,2%) mennyiségben a 120—121°C olvadáspontú 8-- (n-pentoxi) -2- (etoxi-karbonil) -imidazo (1,2- -a )piridint kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 276 (M+), 231, 219, 206. A következő vegyület hasonló módon állítható elő. 33 * * * * 33. Példa /(XLVIII) képletű vegyület/ 2- (Etoxi-karbonil-metil ) - 8- (n-pentoxi) --imidazo ( 1,2-a) piridin-hemifumarát, olvadáspontja 78°C. Elemzési eredményekaC16H22N203-1 /2C4H404 képlet alapján: 23 14 számított: C%=62,05 H%=6,94 N%=8,04; talált: C%=61,97 H%=6,88 N%=8,03. 34. Példa (22. reakcióvázlat) 5 ml vízmentes dietil-éterben feloldunk 0,72 g 2-amino-3-(ciklohexil-metoxi)-piridint, majd az így kapott oldathoz először 0,28 g piridint és ezután 0,34 ml 2-klór-propanoil-klorid 2 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk, —10°C-on. Ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át tartó keverést követően a reakcióelegyet jéghideg vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 2-klór- (N-ciklohexil-metoxi) -2-piridil) - -propánamid-hidrokloridot 120°C-on 2 órán át hevítjük, majd az így kapott maradékot etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,35 g mennyiségben a kívánt terméket, azaz a 167—169°C olvadáspontú 8- (ciklohexil-metoxi) -2-hidroxi-3-metil-imidazo ( 1,2-a) piridin-hidrokloridot kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 260 (M+). Elemzési eredmények a C15H20N2O2-HC1 • 1/4 H20 képlet alapján: számított: C%=59,79 H%=7,19 N%=9,30 Cl % = 11,75; talált: C%=59,75 H% = 7,12 N%=9,22 C1% = 11,65. 35. Példa (23. reakcióvázlat)’ 150 ml dioxánhoz hozzáadunk 8,0 g (34,4 mmól) 8-(izohexil-oxi)-2-metil-imidazo( 1,2-a) piridint és 68,5 ml (0,51 mól) izoamil-nitritet. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd az oldószert ledesztlláljuk és a maradékhoz 200 ml ecetsavat és 100 ml vizet adunk. Az így kapott elegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,137 mól) fémcinket, majd 4 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz kloroformot és vizet adunk, majd az így kapott elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután szűrjük. A szűrletet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktdmot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A kapott termékhez 0,75 g (6,5- mmól) fumársa\at adunk, hogy fumarátsóvá alakítsuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 1,20 g (9,6%) mennyiségben a 194—196°C olvadáspontú 3-amino-8- (izohexil-oxi) -2-metil-imidazo ( 1 ,2-a)piridin-fumarátsót kapjuk. Tömegspektrum (El) m/z: 247 (M+). Elemzési eredmények a C14H2|N30-C4H404 képlet alapján: számított: C% =59,49 H%=6,93 N% = 11,56; talált: C%=59,51 H%=6,91 N% = 11,58. 36. Példa (24. reakcióvázlat) 60 ml dioxánban feloldunk 1,90 g (7,71 mmól) 8- (n-heptil-oxi)-2-metil-imidazo-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
