197569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8alfa-acil-amino-ergolin és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A 19.—24. sorszámú vegyületek előállításához kiinduló anyagként alkalmazott 8a-amino-2,6-dimetil-ergolin például a következőképpen készíthető: a) lépés: 2-Metil-9,10-djhidro-lizergsav-metil-észter előállítása 25 g 2-metil-lizergsavat 350 ml víz és 12,4 ml trietil-amin elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, atmoszféra nyom ásón 5%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyet Hyflo-n szűrjük, a szűrletet felére bepároljuk, és 1 n sósavoldattal 6-os pH-ra állítjuk. A kristályosán kivált csapadékot szűrjük és szárítjuk, utána metanolos hidrogén-klorid oldatban felvesszük, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten teljes átalakulásig (mintegy 2—3 napig) keverjük (a reakció teljes végbemenetelét vékonyréteg-kromatogrammal ellenőrizzük). Ekkor az elegyet bepároljuk, és a maradékot nátrium-karbonát-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. Az így kapott kristályos csapadékot éterrel eldörzsöljük, így az a) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 180 182"C. b) lépés: 2-Metil-9,10-dihidro-izolizergsav-met il-észter előállítása Gömblombikban 200 mi tetrahidrofurán és 10,7 ml diizopropil-amin elegyét —50°C-ra hütjük, és argonatmoszférában 43,4 ml 1,65 mólos butil-lítium-oldatot adunk hozzá. 30 perc múlva az elegyhez 100 ml tetrahidrofuránban oldott 9,5 g 2-meti 1-9,10-dihidrolizergsav-metil-észtert csepegtetünk. Egy óra elmúltával —20°G hőmérsékleten 7-es pH eléréséig 10%-os sósavoldatot csepegtetünk hozzá, utána szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, a fázisokat elkülönítjük, és a szerves fázist két ízben telített konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázis szárítása és bepárlása után kapott olajszerű terméket szilikagélen (diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyében oldva) átszűrjük, és az így kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. így a b) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 174—176°C. c) lépés: 2-Met il-9,10-dihidro-izolizergsav-hidrazid előállítása 8,5 g 2-metil-9,10-dihidro-izolizergsav-metil-észter 250 ml n-propanollal készült oldatához 5,95 g hidrazin-monohidrokloridot és 6,8 ml hidrazin-hidrátot adunk, és a reakció tökéletes végbemeneteléig (mintegy 30 órán át) visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Ezután felére bepároljuk, a kristályosán kivált terméket szűrjük, vízzel alaposan átmossuk, és alaposán leszivatjuk. így a c) lépés cím szerinti termékét kapjuk, op.: 250°C (bomlás közben). 9 6 d) lépés 8a-Amino-2,6-dimetil-ergolin előállítása 7,8 g 2-metil-9,10-dihidro-izolizergsav-hidrazidot 220 ml 0,2 n sósavoldatban oldunk, jéghűtés és keverés közben 1,38 g nátrium-nitrit vizes oldatát csepegtetjük hozzá, úgy, hogy a pH körülbelül 2 legyen. A reakció végén a jód-kadmium-indikátor papír megfelelően mutatja a fölös mennyiségű salétromsav jelenlétét. A szuszpenziót 30 percig tovább keverjük, és utána visszafolyató hűtő alatt forrásban lévő 100 ml 0,4 n sósavoldathoz adagoljuk. Ekkor tiszta oldatot kapunk. Ezt az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglágosítjuk, és a kivált amint szűrjük. A csapadékot metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyében felvesszük, csontszénnel derítjük, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, op.: 240°C (bomlás közben). A 25. és 26. sorszámú vegyületek előállításához kiinduló anyagként alkalmazott 8a-amino-2-metil-6- (n-propil) -ergolint úgy állíthatjuk elő, hogy az N6-metil-származékot (lásd fentebb) demetilezzük, és ezt követően a kapott terméket n-propilezzük. 31. példa 2-Bróm-6-propiI-8a-pivaloil-amino-ergolin előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására) A 2. példa szerinti módon előállított 3,1 g 6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 4,6 g pirrolidon-hidrobromid-perbromid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Két óra reakcióidő eltelte után az elegyhez 1 n kálium-karbonát-oldatot teszünk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 100 g szilikagélből készült oszlopon toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A kapott terméket éter és hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 182—183°C. 32. példa 2-Klór-6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin előállítása (példa a b) eljárás alkalmazására) A 2. példa szerinti módon előállított 2 g 6-propil-8a-pivaloil-amino-ergolin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 0°C-ra hűtjük, és 1 g szilikagélt adunk hozzá, utána 0,503 ml szulfuril-kloridot csepegtetünk hozzá, és ezt követően 4 órán át keverjük. Ezután az elegyhez 1 n kálium-karbonát oldatot adunk, és az így felszabadított bázist diklór-metánnal extaháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g szilikagélből készített oszlopon toluol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével kromatografálva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 146—147°C. 10 197569 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
