197568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [3S(Z)]-2-[[1-(2-amino-1,3,4-tiazolil)-2[[2,2-dimetil-4-oxo-1-szulfoxi 3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi-ecetsav kristályos sóinak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
magnézium-szulfát felett (vízmentes) szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a szilárd maradékot 50 ml dietil-éterrel trituráljuk, nuccson szűrjük, 20 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 6,48 g A) vegyületet kapunk, amelynek az olvadáspontja 97°C. B) (S)-(l-hidroxi-2,2-dimetil-4-oxo-3-azetidinil)-karbamidsav-1,1-dimetil-etiI-észter előállítása 100 ml 15%-os etil-acetátos etanololdatban feloldunk 14,77 g (S)-(2,2-dimetil-4-oxo-1 ) -fenil-metoxi- (3-azetidinil) -karbamidsav -1,1 -dimetil-etil-észtert. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 0,75 g 5%-os szénhordozós palládiumot és az elegyen át C5 órán keresztül vezetünk finom eloszlásban hidrogént. A reakcióelegyet Celite-tölteten szűrjük át, majd 35 ml t%-os etil-acetátos etanololdattal és 50 ml etil-acetáttal öblítjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 10,6 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 perc alatt 85°C-on feloldunk 25 ml forró etil-acetátban. Az így kapott színtelen oldatot 30 percen át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd — kristályosítás céljából — 1,5 óra hosszat jeges fürdőn tartjuk. A kristályokat összegyűjtjük, 10 ml hideg etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 8,82 g B) vegyületet kapunk. A maradék anyalúgból átkrístályosítással még 1,6 g anyagot, 8 ml etil - -acetátból pedig további 0,87 g anyagot (B) kapunk a második átkristályosítás után. így összesen 9,69 g B) vegyületet állítunk elő. C) ( S)-3-amino-2,2-dimetil-4-oxo-l -azetidinil-szulfát előállítása 210 ml diklór-metánban feloldunk 7 ml klór-szulfonsavat, majd egy 500 ml-es, felső keverővei ellátott edényben argongáz atmoszférában lehűtjük a kapott oldatot —40°C-ra és beadagolunk 10 perc alatt cseppenként 20,8 ml píridint. A sűrű, fehér szuszpenziót 10 percen keresztül keverjük 0°C-,on, majd 10 percig szobahőmérsékleten. Ezt követően beadagoljuk a B) vegyületet (11,5 g), 20 ml metilén-kloriddal öblítjük, majd az elegyet 3,5 óra hosszat kevertetjük szobahőmérsékleten. Ezután beadagolunk 250 ml vizet és 17 g íetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, és az elegyet keverjük, majd rétegekre hagyjuk elkülönülni. A vizes réteget ismét extraháljuk kétszer 50 ml diklór-metánnal, majd az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet ezután szűrjük és vákuumban szárítjuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban és 1 óra hosszat állni hagyjuk 5°C-on. Az elegyet szűrjük és a szilárd anyagot kétszer 25 ml etil-acetáttal átöblítjük. A teljes szűrletet vákuumban bepároljuk és így kapjuk meg a szulfátot nyerstermékként. A 30 g nyers szulfátot feloldjuk 125 ml diklór-metánban és az elegyhez 10 ml anizolt adunk, majd az így kapott elegyet argon3 atmoszférában —5°C-ra hűtjük és beadagolunk 10 perc alatt 50 ml trifluor-ecetsavat. A keletkezett oldatot 2,5 óra hosszat keverjük —5°C és 0°C közötti hőmérsékleten, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk és argonatmoszférában szűrjük. A szilárd anyagot kétszer 50 ml diklór-metánnal, majd négyszer 50 ml etil-acetáttal mossuk, majd 1 óra hosszat szárítjuk vákuumban 35—50DC hőmérsékleten és 18 óra hosszat szobahőmérsékleten. Ilyen módon 9,4 g mennyiségben kapunk meg fehér, szemcsés anyag formájában a C) vegyületet. 0,5 g nyersterméket 15 ml abszolút etanolban szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadunk 6 ml vizet. Az elegyet I percig keverjük 50°C-os fürdőn, majd szűrjük és a szűrőt 5 ml etanolla! öblítjük. A szűrletet vákuumban 25°C alatti hőmérsékleten bepároljuk mintegy 10 ml-re. A keletkezett zagyot 15 percen át 0°C-ra hűtjük és szűrjük. A kivált kristályokat 2 ml hideg etanollal mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk. Ilyen módon 0,317 g C) vegyületet kapunk fehér színű tűkristályok formájában. Az olvadáspont: 140—142°C. D) |3S(Z)] -{]( l-(2-amino-1,3-tiazolil )-2- -(2,2-dimetil-4-oxo-1-szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] - -oxi)-ecetsav-difenil-metil-észter-tetrabutil-ammóniumsó előállítása 0.213 g (1,0 mmól) C) vegyületet szuszpendálunk 10 ml diklór-metánban, a szuszpenziót jeges fürdőn lehűtjük majd beadagolunk 0,14 ml (1,0 mmól) trietil-amint. Ezt követően először 0,547 g (1,0 mmól) A) vegyületet, majd mégegyszer ekvivalens mennyiségű (0,14 ml, 1,0 mmól) trietil-amint adagolunk be. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 6,5 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd jeges fürdővel ismét lehűtjük, összekeverjük 15 ml víz és 0,339 g (1,0 mmól) tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát jéghideg oldatával. A diklór-metános fázist 10 ml vízből és 0,126 g készített oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal keverjük 10 percen keresztül. Az elegyet leszűrtük és az oldószert eltávolítjuk vákuumban. Az anyagot vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett két napon keresztül. Üveges szilárd anyag formájában kapjuk meg ilyen módon a D) vegyületet, 0,80 g menynyiségben. E) ]3S(Z)] -{[( l-(2-amino-l ,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-I-szulfonildioxi-3- -azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -aminő]-oxi)-ecetsav előállítása 4,101 g (mintegy 5 mmól) D) vegyület és 1 ml anizol oldatát lehűtjük —15°C-ra, majd trifluor-ecetsavval (15 ml) kezeljük, nagyon intenzív keverés mellett. A reakcióelegyet 1 óra hosszat —10°C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióedényt áthelyezzük jeges fürdőbe és belevezetünk 150 ml etil-acetátot 15 perc alatt egy adagolótölcséren keresztül. A keverést a környezet hőmér4 3 197568 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
