197568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [3S(Z)]-2-[[1-(2-amino-1,3,4-tiazolil)-2[[2,2-dimetil-4-oxo-1-szulfoxi 3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi-ecetsav kristályos sóinak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197568 sékletén 15 percen át folytatjuk, majd leszűrjük a reakcióelegyet és a szilárd anyagot 25 ml etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 2,34 g mennyiségben kapjuk meg az E) vegyületet. F) [3S(Z)j -{[(1-(2-amino-1,3,4-tiazoIiI)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-1 -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -aminő] -oxi}-ecetsav-dikolinsó előállítása 200 ml 95%-os etanolban feloldunk 7,60 g (13,7 mmól) szabad savat (E) vegyületet), az oldatot megszűrjük, majd 6 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 24,6 mmól kolin-hidroxid 53 ml mennyiségű, 0,465 mólos, abszolút etanollal készített oldatát; vagyis az elméletileg szükséges mennyiségnek a 90%-át. A keletkezett halványsárga és kissé fátyolos oldathoz 8 perc alatt erős keverés közben hozzáadunk 250 ml izopropanolt és a keletkező oldatot beoltjuk, majd 20 percig keverjük és 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adunk hozzá. További, 25 percen keresztül folytatott keverés után az elegyet jeges fürdőn lehűtjük, 20 percen keresztül keverjük és 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adunk hozzá. A keverést 15 percig folytatjuk, majd 10 perc alatt 82 ml izopropanolt adagolunk be. A keverést további 20 percen keresztül folytatjuk, majd 10 perc alatt megint beadagolunk 82 ml izopropanolt. Az elegyet egy óra hosszat kevertetjük 0°C-on, majd nitrogénatmoszférában leszűrjük és kétszer 50 ml izopropanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 7,08 g mennyiségben kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek a kristályossága röntgendiffrakciós vizsgálattal igazolható. Olvadáspontja: 170°C (bomlik). 2. példa: [3S( Z)] 2-{ [ [ 1 -(2-amino-l ,3,4-tiazolil )-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l -szulfonildioxi-3- -azetidinil] -amino] -2-oxo-etiiidén] -aminő] -oxil-ecetsav-dieritromicinsó előállítása A) [3S(Z)!-2-f J [l-(2-amino-l,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l -szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -aminő]-oxi]-ecetsav előállítása Feloldunk 250 mg-ot (0,383 mmól-t) az 1. példa szerint előállított dikolinsóból és a kapott oldatot rávisszük egy 2 ml-es Dowex-oszlopra (50W-X2/H+), 200—400 5 me^h) és az oszlopot addig eluáljuk, amíg az elvezetett folyadék semleges nem lesz. Ez az időpont, amikor az elfolyó folyadék tartalmazza az A) vegyületet. B) [3S(Z)] -2-{ [ [l-amino-l,3,-4-tiazoliI)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3- -azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -aminő] -oxi}-ecetsav-dieritromicinsó előállítása 5 ml metanolban feloldunk 575 mg (0,765 mmól) eritromicin-monohidrátot, majd eh!ez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 8,4 ml-t az A) pontban említett elfolyó folyadékból. A keletkező tiszta vákuumban bepároljuk, hogy eltávozzék belőle a metanol. Ilyen módon 5,6 g mennyiségben sűrű, vizes pasztaszerű anyagot kapunk, amelyet centrifugálás közben egyszer 10 ml, majd kétszer 5 ml vízzel mosunk, ezután súlyállandóságig szárítunk szobahőmérsékleten, vákuumban. Ilyen módon 369 mg mennyiségű szilárd vegyületet kapunk. Ez a mennyiség — miután az anyag 36 óra alatt egyensúlyba kerül a környezet nedvességtartalmával — 393 mg-ra növekedik; vagyis ilyen mennyiségben kapjuk meg a cím szerinti vegyületet, amelynek a kristályossága a por röntgendiffrakciós vizsgálatával bizonyítható. Olvadáspontja: 200°C (bomlik) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás [3S(Z)]-2-{[[l-(2-amino-4- -tic zolil) -2- [ [2,2-dimeti!-4-oxo-1 -szulfoxi-3- -azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén] -amino] - -oxi}-ecetsav (I) általános képletű kristályos sói iák előállítására — az (I) általános képletber M+ eritromicinből vagy kolinból leszármaztatható kation **-, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű szabad savat — az (I) általános képletben M+ hidrogénion — eriíromicinnel vagy kolinnal reagáltatunk oldószer jelenlétében. 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános kéf letű — ahol M+ jelentése az 1. igénypontban megadott — kristályos eritromicin- vagy kolinsót tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagokat gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 lap rajz képletekkel
