197568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [3S(Z)]-2-[[1-(2-amino-1,3,4-tiazolil)-2[[2,2-dimetil-4-oxo-1-szulfoxi 3-azetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi-ecetsav kristályos sóinak és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Találmányunk tárgya eljárás [3S (Z)] -2-{[(1-(2-amino-l,3,4-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-1 -szulfonildioxi-3-azetidinil] -arnino ]-2-oxo-etilidén] -amino] -oxi}-ecetsav kristályos sóinak előállítására. A (I) általános kepletű sók a következők: dieritromicinsó (M+ = = eritromicin x H+) és dikolinsó (M+ = = HOCH2CH2N+(CH3)3). A (I) általános képletü ]3S(Z)j-2-{ {[1- -(2-amino-l,3-tiazolil)-2- [ [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3-azetidinil] -amino] -2-oxo-etilidén]-arnino]-oxi}-ecetsav— az (1) általános képletben M ' — H+ — dieritromicinsóját és- djkolinsóját kifejezett kristályszerkezet jellemzi, amelynek következtében ezeknek a sóknak jó a kémiai stabilitásuk. Ezeknek a sóknak nagy az aktivitásuk a Gramm-negatív baktériumok széles skálájával szemben. A dieritromicinsónak ezenkívül jó az aktivitása a Gramm pozitív baktériumokkal szemben is. Az említett tulajdonságaik és más sajátosságaik teszik ezeket a sókat nagyon jól alkalmazható, gyógyászati szempontól rendkívül értékes vegyületekké. A szakirodalomban korábban már általánosan említették az (I) általános képletü sav- M+ = H+ — gyógyászati szempontból elfogadható sóit, a dieritromicin- és dikolinsókról azonban nem esett szó. A feltételezések szerint a kifejezetten kristályos sóktól várható el, hogy szilárd állapotban a legnagyobb legyen a kémiai stabilitásuk. Ezért, minthogy a szakirodalomban korábban ismertetett, gyógyászati szempontból elfogadható sói az (I) általános képletü savnak (M+ = H+) amorf szerkezetűek voltak, nem volt várható, hogy abban az esetben, ha eritromicin-hidroxidot vagy kolin-hidroxidot vegyítünk (I) általános képletü savval (M+ = H+), stabil, kristályos szerkezetű vegyületeket kapunk. Az (I) általános képletü savnak (M+ = H+) valóban amorf mind a monoeritromicinsója, mind a monoeritromicin-mononátrium-sója, mind a monokolinsója. A dieritromicin- és a dikolinsó azonban meglepetésre határozottan kristályos szerkezetű,és így ezek a vegyületek — amellett, hogy széleskörűen fejtik ki mikrobaellenes hatásukat — nagyobb stabi litásúak mint az eddig ismert sók. Az (I) általános képletü szabad sav (M+= = H+) úgy állítható elő, hogy (II) általános képletü vegyületet (III) általános képletü vegyülettel — M+ mindkét képletben H+ — vagy annak védőcsoporttal ellátott, illetve aktív származékaival — például karbonsav-halogenidjével vagy karbonsavanhidridjével — acilezzük, ismert módon. Ha az (I) általános képletü szabad savat (M+ = H+) oldószeres közegben — például metanolban vagy etanolban — reagáltatjuk eritromicinnel vagy kolinnal, megkapjuk a kívánt sókat. így a szabad savat reagáltathatjuk eritromicin-monohidráttal vagy kolin-hidroxiddal (vagyis: trimetil- (2-hidroxí-etil) - -ammónium-hidroxiddal). 1 Ügy is eljárhatunk, hogy a szabad savnak valamilyen sójából indulunk ki, amelynek a kationját ismert módon eltávolítjuk, például olyan módon, hogy a sót erős kationcserélő gyantával kezeljük. Az így képződött (I) általános képletü szabad savat — M+ = H+ — ezután eritromicinnel vagy kolinnal reagáltatjuk, hogy megkapjuk a kívánt terméket. Emlősállatoknak a legkülönbözőbb baktériumokkal való fertőzöttsége esetén a találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületeket mintegy 1,4 mg/kg x nap — 350 mg/ /kg x nap (célszerűen mintegy 14 mg/kg x nap — 100 mg/kg x nap) dózisban alkalmazzuk. Ha a béta-laktámoknak a találmányunk szerint előállított új vegyületcsaládját alkalmazzuk, az összes olyan módszer megfelelő, amellyel eddig penicillinszármazékokat vagy cefaloszporinszármazékokat juttattak a fertőzési helyekre. Alkalmazhatjuk tehát ezeket a vegyületeket szájon keresztül, intravénásán, intramuszkulárisan és kúpok alakjában. A dikolinsó hatásos Gramm-negatív baktériumok ellen, a dikolinsó nemcsak Gramm-negatív, hanem Gramm-pozitív baktériumok ellen is hatásos. Annak ellenére, hogy az (I) általános képlett sav (M+ = H+) dieritromicin- és dikolínsóját egyaránt célszerűen kristályos formában alkalmazzuk, a megfelelő amorf vegyületek is újszerűén hatásos baktériumellenes anyagok. így az amorf dieritromicinsók és dikolinsók is találmányunk oltalmi körébe tartoznak, az előállításukra vonatkozó eljárás1 illetően. A következő példákkal részletesebben ismertetjük a találmányunk szerinti eljárást, bemutatunk megvalósítási módokat ezeknek az új antibiotikumoknak az előállítására, azzal a megjegyzéssel, hogy találmányunk természetesen nem korlátozódik a példák szerinti megvalósítási módokra. példa: [3S(2)]-{[ [!-(2-amino-l,3-tiazoIil)-2-2- I [2,2-dimetil-4-oxo-l-szulfonildioxi-3-azeridinil] -arnino] -2-oxo-etilidén] -amino] - oxi}-ecetsav-dikolinsó előállítása A) 2-amino-a- [ [2-(difenil-metoxi)-2-oxo-etoxi] -imino] -1,3-tiazol-4-il-ecetsav-I H-benzotriazol-1 -il-észter előállítása 30 ml dimetil-formamidban lehütünk —5’ C-ra 6,165 g (15,0 mmól) (Z)-2-amino-a - j [2- (difenil-metoxi) -2-oxo-etoxi] -imino] - -1,3 tiazol - 4 - il - ecetsavat és 2,115 g (15,0 mmól) mennyiségű, előzőleg 80°C-on 18 éra hosszat vákuumban szárított 1-hidroxi-ber ztriazolt, majd erős keverés mellett 3,708g (18,0 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez. Az így kapott elegyet 5 órai keverés után szűrjük és a szilárd anyagot 10 ml jéghideg dimetil-formamiddal mossuk. A szűrleter ezután jégfűrdőn hütjük és 150 mi etil-acetáttal hígítjuk. Az oldatot ezt követőleg 5 x 40 ml, adagonként 2 ml telített sóiét (NaCl) tartalmazó jéghideg vízzel mossuk, 2 197568 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
