197567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2-pirimidinil)-1-piperazin heterociklusos karbonil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197567 A találmány tárgya eljárás bizonyos 4-(2- -pirimidinil)-l-piperazinil-heterociklusos karbonilszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó szorongásgátló szerek előállítására. A szorongás valamilyen jövőbeli eseménynyel kapcsolatos félelem vagy aggodalom. A megfelelő kiváltó ingerekre reagálva minden vagy majdnem minden emberben fellépnek időnként szorongási tünetek. Bizonyos egyéneknél az élet mindennapi problémái által kiváltott szorongási vagy pánikérzetek úgy elhatalmasodhatnak, hogy az egyén megszűnik a társadalom hasznos tagja lenni. Bár a szorongás kezelésében a terápia legelőnyösebb módszere a személyes csoportfoglalkozás, a kemoterápiás szerek alkalmazása az egyidejű pszichoterápiás kezelés kiegészítéseként hasznos eszköznek bizonyult ahhoz, hogy a súlyosan sérült egyén visszanyerje munkaképességét. A szorongás kezelésére alkalmazott szerek közül jelenleg a legjobbak a benzo-diazepinek. Ezek közül általánosan használt szerek a klór-diazepoxid, a diazepam és az oxazepam. A vegyületeknek ez a csoportja a viszszaélés erős veszélyét hordozza, különösen a terápiának alávetett betegek körében. Továbbá a benzo-diazepinek általában nemkívánatos szedatív hatásokat fejtenek ki, és káros kölcsönhatásba lépnek más drogokkal, pl. a az alkohollal. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek egy új csoportja, a 4-(2-pirimidiniI) -1 -piperazinil heterociklusos karbonilszármazékok szorongásgátló szerként használhatók, és általában mentesek a benzo-diazepinek nemkívánatos hatásaitól. Ezek a vegyületek a találmány szerinti módon alkalmazva enyhítik a rendkívüli mértékű szorongást, aggodalmat, nyugtalanságot, feszültséget, neurotikus depressziót, és bizonyos személyiségzavarok kezelésében is felhasználhatók. A találmány tárgya (I) általános képletű 4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil heterociklusos karbonilszármazékok — ahol n jelentése 2 és 5 közötti egész szám, X jelentése (a) vagy (b) képletű csoport, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítása. A találmány további tárgya a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó szorongáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítása. A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só" kifejezésen az (I) általános képletű vegyület bármely nem toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sóját értjük. Ilyen sókat képező szervetlen savak pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav, a savanyú fémsók, mint pl. a nátrium-monohidrogén-ortofoszfát és a kálium-hidrogén-szulfát. Megfelelő sókat képező szerves savak pl. a mono-, di- és trikarbonsavak, mint pl. az ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, borostyánkősav, glutársav, fumársav, maleinsav, borkősav, citromsav, aszkor- 2 1 binsav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, szalicilsav, fahéjsav, 2-íenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, mint pl. metánszulfonsav vagy 2-hidroxi-etánszulfonsav. Képezhetünk mono- vagy diacid-sókat, és ezek lehetnek hidratált vagy vízmentes alakúak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói általában kristályos anyagok, melyek vízben és különböző hidrofil szerves oldószerekben oldhatók. A sók olvadáspontja általában magasabb és kémiai stabilitásuk nagyobb, mint a szabad bázisoké. Amint az az (I) általános képletből látható, e vegyületek lényegében két heterociklusos molekularészből állnak, melyeket egy 2—5 szénatomot tartalmazó alkilénlánc választ el. Az egyik ilyen heterociklusos molekularész a 4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil-csoport, a másik pedig vagy egy szubsztituált tetrahidro-pirimidin-2,4-dion-, vagy pedig egy tetrahidro-6H-l ,3-oxazin-6-on-csoport, amely egy imincsoporton keresztül kapcsolódik az alkilénlánchoz. Közelebbről a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek két különböző alosztályba sorolhatók, úgymint: az (la) általános képletű 1- [oj-(4-/2-pirimidiniI/-I-piperazinil ) - alkil]-tetrahidro - pirimidin-2,4-dion-származékok és az (Ib) általános képletű 2- [w- (4-/2-pirimidinil/- 1-piperazinil)-alkil-imino] -tetrahidro-6H-1,3-oxazin-6-on-származékok. Az alkilénlánc előnyösen 2—4 szénatomot tartalmaz. Az (la) és az (Ib) általános képletű vegyületeket ugyanazon reakció útján állítjuk elő. Ez azt jelenti, hogy az (la) általános képletű tetrahidro-pirimidin-2,4-dión -származékok at és az (Ib) általános képletű tetrahidro-6H-l,3- -oxazin-6-on-származékokat ugyanabból a reakciókeverékből nyerjük ki. A találmány szerinti eljárás szerint a 3- (/N-alkil/-ureido)-propionsavnak egy (II) általános képletű alkil-észterét a (III) képletű 1 - (2-pirimidinil) -piperazinnal kondenzáljuk, így megkapjuk a 3-{N-[co-(4-/2-pirimidinil/-1-piperazinil)-alkil] -ureidoj-vajsav (IV) általános képletű alkil-észterét. Ezeket a (IV) általános képletű alkil-észtereket általában nem izoláljuk, hanem hagyjuk, hogy spontán ciklizálódjanak a kívánt (la) általános képletű 1- [to-(4-/2-pirimidiniI/-1 -piperazinil) -alkil] -tetrahidro-pirimidin-2,4-dionokká vagy az (Ib) általános képletű 2- [où- (4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil) -alkil-imino] -tetrahidro-6H-1,3- -oxazin-6-on-származékokká. A reakció lefolyása az 1. reakcióvázlaton látható, ahol n jelentése a fenti, R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, Y jelentése pedig valamilyen alkalmas lehasítható csoport. Az R-rel jelölt „kis szénatomszámú alkilcsoport" lehet bármely 1—4 szénatomszámú alkil-, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy szekbutil-csoport. Az Y-nal jelölt „lehasítható csoport" lehet klór-, bróm- vagy jódatom, tozilát- vagy mezilátcsoport. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
