197567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(2-pirimidinil)-1-piperazin heterociklusos karbonil származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197567 A nukleofil kondenzációt előnyösen úgy végezzük, hogy a (III) képletü 1 -(2-pirimidinil)-piperazin és a (II) általános képletü 3- (/N-alkil/-ureido) - propion sa v-alkil-észter ekvimoláris mennyiségét az alkalmazott reagenstől függően 1—24 órán át reagáltatjuk egymással. A reakcióhőmérséklet 25°C és 140°C között, előnyösen 60°C és 125°C között változhat. A reakcióhoz előnyösen oldószert is használunk. Alkalmas oldószer bármely nem reakcióképes, előnyösen olyan poláris oldószer, melynek forráspontja 60°C és 150°C között van. Előnyösen alkalmazható oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint pl. etilén-klorid, metilén-klorid, kloroform; a klórozott aromás vegyületek, mint pl. az 1,2,4-triklór-benzol vagy az o-diklór-benzol; az éterek, mint pl. a tetrahidrofurán vagy p-dioxán; aromás oldószerek, mint pl. a benzol, toluol vagy xilol, és az alkoholok, mint pl. etanol vagy butanol. Különösen előnyösek az olyan oldószerek, melyek elősegítik a nukleofil reakciókat, mint pl. a dimetil-szulfoxid és a dimetil-formamid. Mint mondottuk, a (IV) általános képletü alkil-észterek spontán ciklizálódhatnak a kívánt (la) és (Ib) általános képletü vegyületekké. Ezt a ciklizálódást elősegíti egy erős bázis, pl. nátrium- vagy kálium-terc-butoxid katalitikus mennyisége, továbbá poláris oldószerek, pl. dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid jelenléte. Az (la) és (Ib) általános képletü izomerek-közelítőleg ekvimolekuláris mennyiségben képződnek. A reakció körülményeitől függően ez az arány az egyik vagy másik izomer javára eltolódhat." A (II) általános képletü 3-(/N-alkil/ - -ureido)-vajsav-alkil-észtereket úgy állítjuk elő, hogy az (V) általános képletü 3-amino-propionsav-alkil-észtert egy alkalmas lehasítható csoportot tartalmazó (VI) általános képletü alkil-izocianáttal reagáltatjuk, amint az a 2. reakcióvázlaton látható és Y jelentése azonos az előzőekben megadottakkal. Az (V) és (VI) általános képletü reagenseket megközelítően ekvimolekuláris mennyiségben alkalmazzuk. Ha szobahőmérsékleten mindkét vegyület folyékony, akkor a reakció egyszerű keveréssel is végrehajtható, de előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószert alkalmazunk. Megfelelő aprotikus oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint pl. metilén-klorid, etilén-klorid vagy szén-tetraklorid; az aromás szénhidrogének, mint pi. benzol vagy toluol; az éterek, mint pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy p-dioxán és a szerves savak észterei, mint pl. az etil-acetát. A reakció exoterm, így szobahőmérsékleten csak megfelelő hűtés mellett végezhető. Az alkalmazott reagensektől, azok töménységétől és az alkalmazott oldószertől függően a reakció —30°C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten, 30 perctől 3 óráig terjedő idő alatt hajtható végre. Előnyösen —20°C és 0°C közötti hőmérsékletet és 30 3 perctől 1 óráig terjedő reakcióidőt alkalmazunk. A reakciókeverékből — általában elpárologtatóssal — eltávolítjuk az oldószereket, így maradékként megkapjuk a 3- (/N-alkil/-ureido)-propionsav kívánt alkilészterét, melyeket azután a fentiekben ismertetett módon használhatunk fel. A találmány szerinti b) eljárás szerint a (IV) általános képletü 3-{N-[o>-(4-/2-pirimidinil/-1 -piperazinil)-aikil] - ureido}-vajsav-alkil-észtereket előállíthatjuk a (VII) általános képletü 3-izociano-propíonsav-alkil-észterek és a (VIII) általános képletü o>-(4-/2-pirimidinil/- I-piperazinil) -alkil-aminok között végbemenő nukleofil kondenzációval, amint az a 3. reakcióvázlaton látható, ahol R és n jelentése a fenti. Ezt a nukleofil kondenzációt előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletü 3-izociano-propionsav-alkil-észtert ekvimoláris mennyiségű (VIII) általános képletű (ú- (4-/2-pirimidinil/-l-píperazinil)-alkil-aminnal reagáltatjuk, lényegében ugyanolyan körülmények között, mint amilyeneket a fentiekben leírtunk a 2. vázlaton látható reakcióra, ahol ellenkező funkcionalitású reagenseket alkalmaztunk, vagyis egy (V) általános képletü 3-amino-propionsav-alkil-észtert egy (VI) általános képletü alkil-izocianáttal reagáltattunk. Az (I) általános képletü vegyületek szorongáscsökkentő hatásúak. A szorongasgatló tulajdonságok in vitro meghatározhatók az 5-HTia receptorkötési vizsgálatokkal (Midd lemiss és munkatársai, Eur. J. Pharmacol., 90, 151—3 (1983), valamint Glaser és munkatársai, Arch. Pharmacol., 329, 211—215 (1985)). A vegyületek anxíolitikus (szorongáscsökkentő) tulajdonságai in vivo is demonstrálhatók a Vogel-teszt segítségével (Vogel és munkatársai, Phychopharmacologia, 21, 1—7 (1971)); a patkány a szakmában jártasak számára jól ismert modellállat a szorongásgátlók vizsgálataiban. A találmány szerinti készítmények beadhatók orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy rektálisan. Előnyösen az orális beadási módot alkalmazzuk. A beadandó mennyiség lehet bármely hatásos mennyiség, ami természetesen függ a betegtől, a beadás módjától és a kezelendő szorongás súlyosságától. A beteg állapotától és a beadás módjától függően napi többszöri beadást is alkalmazhatunk. Orális beadás esetén a vegyület szorongásgátlóként hatásos mennyisége 0,005— 10 mg/testtömeg-kg/nap, előnyösen 0,05— 5 mg/testtömeg-kg/nap. Az (la) általános képletü vegyület szorongáscsökkentő dózisa előnyösen kb. 0,4 mg/testtömeg-kg/nap. Az egységdózis formájú gyógyszerkészítmények 1—50 mg hatóanyagot tartalmaznak, és naponta egyszer vagy többször adhatók be. A vegyületeket feldolgozhatjuk szilárd vagy folyékony készítményekké, mint pl. kap-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
