197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 A szabad vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolat miatt a jelen leírásban bármelyik vegyület említése esetén a megfelelő sókat is bele kell érteni, amennyiben a sók lehetségesek vagy a körülményeknek megfelelők. A vegyületeket — sóikat is beleértve — hid - rátjaik alakjában is megkaphatjuk, vagy azok a kristályosítási műveletnél alkalmazott egyéb oldószereket is megköthetik. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket emlősöknek — az embert is beleértve — enterálisan, mint például orálisan vagy rektálisan, illetve parenterálisan beadható készítmények formájában állítjuk elő és azok legalább egyféle farmakológiailag aktív (I) általános képletű vegyületből vagy ilyen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójából a hatásos mennyiséget tartalmazzák egymagában, illetőleg egy vagy több gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyaggal kombinálva. A találmány szerinti vegyületek közül a farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyszerkészítmények előállításánál lehet felhasználni. Ezek a készítmények a farmakológiailag aktív vegyületből a hatásos mennyiséget tartalmazzák olyan excipiensekkel vagy hordozóanyagokkal kombinálva, melyek a készítményt enterális vagy parenterális beadásra alkalmassá teszik. A tabletták és a zselatinkapszulák előnyösek, ezek a hatóanyag mellett tartalmaznak: a) egy vagy több hígítószert, mint például laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint; tartalmaznak továbbá b) csúsztatószereket, mint pl. kovaföldet, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilénglikolt. A tabletták még c) kötőanyagokat, így például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségeket, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, valamint kívánt esetben d) szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőféleségeket, agar-agart, alginsavat vagy nátrium-alginátot és/vagy valamilyen efferveszcens keveréket és/vagy e) valamilyen adszorpciós tulajdonságú anyagot, színezékeket, íz- és illatanyagokat vagy édesítőszereket is tartalmaznak. Az injekcióval beadható gyógyszerkészítmények közül előnyösek az izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, míg a szuppozitóriumokat előnyös módon zsíros emulziókból vagy szuszpenziókból készítjük. A szóban forgó készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy azok segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, továbbá oldásközvetítő szereket, az ozmotikus nyomás beállítása céljából sókat és/vagy puffereket is tartalmazhatnak. Mindezeken túlmenően a gyógyszerkészítmények még további, terápiás szempontból értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyszerkészítményeket a szokásos keverési, granulálási és bevonásra szolgáló eljárásokkal állítjuk elő és ezek a 11 készítmények kb. 0,1—75%, előnyösen kb. 1—50% hatóanyagot tartalmaznak. Az 50— 70 kg testtömegű emlősök számára készített adagolási egység kb. 10—100 mg hatóanyagot tartalmazhat. Az alábbiakban következő példák célja a találmány még részletesebb bemutatása. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg, míg a „rész" mindig tömegrészt jelent. Egyéb megjegyzés hiányában valamennyi bepárlási műveletet csökkentett nyomás alatt, így előnyösen 20 és 130 mbar között végezzük. 1. Példa 10,32 g fenil-hidrazin-hidrokloridot és 16,8 g 7-nikotinoil-heptánsavat 750 ml etanolban 6 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Ezután az elegyet jeges-vizes hűtőfürdővel lehűtjük, majd 250 ml kb. 2N etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és ezt követően az elegyet 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A nyers terméket petroléterrel trituráljuk és etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 3-[5-(etoxi-karbonil)-pentil j -2-(3-piridiI )-indől-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 145— 150°. A kiindulási anyagot az alábbiakban leírt módon állítjuk elő: 16 g 50%-os nátrium-hidrid 450 ml éterrel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 92,2 g dietil-szuberátot és 27,3 ml (30,2 g) etil-nikotinátot. Ezután a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és 400 ml jeges vizet adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk és elöntjük, a vizes fázis pH-ját IN sósavval 5 értékre beállítjuk és azt három ízben, alkalmanként 250 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat szárítjuk és bepároljuk. így olajos anyag formájában etil-7-nikotinoil-heptanoátot kapunk. Ezt az észtert 300 ml I mólos kénsavban oldjuk és az oldatot 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióoldatot jégfürdővel lehűtjük és a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 4,5—5,0 értékre beállítjuk. A kivált fehér szilárd anyagot elkülönítjük és vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk, végül etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 7-nikotinoil-heptánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 113—115°. 2. Példa 7,46 g 3- [5- (etoxi-karbonil)-pentilJ -2-(3- -piridil)-indol 275 ml 2N vizes sósavval készített oldatát 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A még forró reakcióelegyet szűrjük. A szűrletből hűtés hatására sárga kristályok válnak ki, ezeket szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ilyen módon 3-(5-karboxi-pentil )-2-(3-piridil )-in dől -hidrokl oridot kapunk, melynek olvadáspontja: 220—222°. 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
