197565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált indolok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197565 10.5 g 3-(5-karboxi-pentil)-2-(3-piridil) - -indol-hidroklorid vizes oldatát telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kb. 7 pH-értékűre semlegesítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk.. Ilyen módon 3-(5-karboxi-pentil)-2- (3-piridil)-indolt kapunk. 3. Példa 1,2 g nátrium-hidrid (60%-os, ásványolajos) 50 ml DMF-el készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 8,8 g 3-(5-karboxi-pentil)-2- (3-piridil)-índol 50 ml dimetil-formamiddal (DMF) készített oldatát. A hoz - záadagolás befejezése után az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd 0—5°-ra hutjük és 1,62 ml metil-jodiddal reagáltatjuk. Ezt követően az elegyet egy éjjelen át keverjük, majd jeges vízre öntjük és IN sósavval megsavanyítjuk. Éterrel végzett extrahálás után a vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 9—10 értékre beállítjuk, majd két ízben, alkalmanként 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajos anyagot kapunk. A maradékot 300 ml 2N sósavban oldjuk és az oldatot 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Vákuumban végzett betöményítés után nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával a pH-t 5,5—6,5 értékre beállítjuk. Gumiszerű szilárd anyagot kapunk, amit metilén-dikloridba átoldunk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. így 3-(5- -karboxi - pentil)-1 -metil - 2-(3-piridil)-indolt kapunk, melynek olvadáspontja: 128—130°. 4. Példa a) Az l. példában leírtakkal analóg eljárással p-metoxi-fenil-hidrazint 7-nikotinoil-heptánsavval kondenzálunk és így 2-(3-piridil )-3- [5-(etoxi-karbonil)-pentil j -5-metoxi-indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 152—154°. b) Ezt követően elvégezzük a 2. példában leírt hidrolízist, melynek eredményeképpen 2- (3-piridil ) -3- (5-karboxi-pentil ) -5-metoxi-indolt kapunk, ennek olvadáspontja: 185— 187°. 5. Példa 1.5 g 2-(3-piridil)-3- [5-(etoxi-karbonil)-pentil]-5-metoxi-indolt 15 ml 48%-os hidrogén-bromidban oldva 2,5 órán keresztül viszszafolyatás kőben forralunk. A reakcióoldatot ezután lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH = 6—7 értékre semlegesítjük. A szerves kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így szilárd anyagot kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk. Ilyen módon 5-hidroxi-2- (3-piridil)-3- (5-karboxi-pentil)-in dolhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 185—187°. 6. Példa 9,60 g 7-nikotinoil-heptánsav és 7,34 g 4-klór-fenil-hidrazin keverékét 100 ml etanol-13 8 ban egy éjjelen át nitrogénatmoszféra alatt visszafolyatás és keverés közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük és így gumiszerű anyagot kapunk. Ezt 100 ml etanolban szuszpendáljuk, majd 40 ml 6N etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet 22 órán át visszafolyatás közben forraljuk; ezt a műveletet nitrogénatmoszféra alatt végezzük. Ezután a szuszpenziót lehűtjük és további 50 ml 6N etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A visszafolyatás közbeni forralást újból elkezdjük és azt kb. 20 órán keresztül folytatjuk. Ezután a szuszpenziót jejjes-vizes fürdővel lehűtjük és szűrjük. A szurletet vákuumban bepároljuk és így részben szilárd maradékot kapunk, melyet éter-etanol (10:1) eleggyel triturálunk. Az így keletkezett sárga színű szilárd anyagot elkülönítjük és így 141 — 145°-on olvadó 5-klór-3-[5-(etoxi-karbonil)-pentil] -2- (3-piridil )-in dől-hid rokloridhoz jutunk. Hidrolízissel, amit a 2. példában leírt módon 2N vizes sósavval végzünk, 3- (5-karboxi-pentil) -5-klór-2- (3-piridil)-in dol-hidrokl oridot kapunk. A nevezett vegyület olvadáspontja: 255—257°. 7. Példa 10 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendált nátrium-hidridhez keverés közben, 0° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,12 g 5-k!ór-3- [5-(etoxi-karbonil)-pentil] - 2- -(3-piridil)-indol DMF-el készített oldatát; ezt a műveletet nitrogénatmoszféra alatt végezzük. A hozzáadagolás befejezése után kapott narancsszínű szuszpenziót 0°-on 0,5 órán keresztül keverjük. Ehhez a szuszpenzióhoz hozzáadunk 0,42 ml jód-metánt, majd a szuszpenziót hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 80 ml vízbe öntjük és három ízben, alkalmanként 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 5-klór-3- [5-etoxi-karbonil)-pentil] -1 -metil-2- (3-piridil)-indolt kapunk. IR (CHC13): 1740 cm4. 8. Példa 20 ml 2N vizes sósavban 1,0 g 5-klór-3- - [5-(etoxi-karbonil)-pentil] -l-meti!-2-(3-piridil)-indolt keverés közben egy éjjelen át a visszafolyatás hőmérsékletén forralunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot elkülönítjük és azt vákuumban szárítjuk. Ilyen módon 3-(5-Rarboxi-pentil) - -5-klór-1 -metil-2- (3-piridil ) -indol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 186— 189°. 9. Példa 1,52 g 3-(5-karboxi-pentil)-5-klór-1-metil-2- (3-piridil) -indol 50 ml toíuollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt hozzácsepegtetünk 0,31 ml kén-diklorid-oxidot (tionil-klorid). A 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
