197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
dörzsöljük, majd metanollal eldörzsölve 5,7 g szilárd anyagot kapunk szárítás után. A terméket 25 ml 2,5 n vizes nátrium-hidroxidban felvesszük, az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 1 óra hosszat, lehűtjük és híg vizes sósavval pH 7-re semlegesítjük. Sárga szilárd anyag válik ki, melyet leszűrünk és szárítunk. 3,63 g 223—230°C között bomlás közben olvadó terméket kapunk, mely a dimetil-formamidból és acetonitrilből átkristályosítva 1,18 g (24%) 1-(4’-amino-3’,5’-diklór-benzil)-imidazol-2-tiol keletkezik. O.p.: 233— 236°C (bomlik). 2. Példa (2) képletű vegyület 1 - (4’-amino-3’,5’-di-fluor-benzil) -imidazol-2-tiol i) 4-bróm-2,6-difluor-anilin előállítása 50 g (0,39 mól) 2,6-difluor-anilint 71 g (0,39 mól) N-bróm-szukcinimiddel kezelünk 250 ml dimetil-formamidban Mitchell, Lai és Williams, J. Org. Chem., 44, 4733 (1979) szerint és 50,2 g (62%) 4-bróm-2,6-difluor-anilint kapunk. O.p.: 64—66°C. ii) 4-ciano-2,6-difluor-anilin 22,6 g (0,11 mól) fenti bróm vegyületet 11,7 g (0,13 mól) réz-cianiddal kezelünk 17 ml dimetil-formamidban Friedman és Schechter, (lásd J. Org. Chem., 26, 2522 (1961)) szerint és etilén-diamin-nátrium-cianid komplex bomlási módszert alkalmazunk 25 ml etilén-diamin és 20 ml 10%-os vizes nátrium-cianid elegyben, így 4,3 g (26% ) 4-ciano-2,6-difluor-anilint kapunk éter és hexán elegyéből átkristályosítva. O.p.: 110—111 °C (107°C-on lágyul). iii) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-difluor-anilin 4,07 g (0,026 mól) fenti ciano-anilint feloldunk 50 ml metilén-kloridban és 10 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá keverés közben. Az oldat spontán felmelegedik reflux hőmérsékletre és a refluxot pár percig folytatjuk gőzfürdőben. Az oldatot lehűtjük, 5%-os vizes nátrium-karbonáttal kezeljük és így pirosas-fehér szilárd anyag válik ki. Ezt leszűrjük, hexánnal és vízzel mossuk, a vizes szűrletet semlegesítjük 3 n vizes sósav hozzáadásával pH 7-re. A fehér szilárd anyag kiválik, ezt leszűrjük, szárítjuk és 6,15 g (93%) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-difluor-anilint kapunk, amely 133,5—135°C-on olvad. iv) 3,5-difluor-4-trifluor-acetamid-benzaldehid 5,78 g (0,023 mól) fenti trifluor-acetil vegyületet feloldunk 60 ml 88%-os hangyasavban és hozzáadunk 6 g Raney-nikkelt. Az elegyet visszaíolyató hűtő alatt 1,5 óra alatt keverjük, lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal ismét extraháljuk, majd bepároljuk és így szilárd ma-9 6 radekot kapunk, amelyet éter és hexánból átkristályosítva. A termék 4,45 g (76%) 3,5-difluor-4-trifluor-acetamido-benzaldehid, o.p.: 122—125°C. v) N- (3,5-difluor-4-trifluor-acetamid-benzil) - amino-acetaldehid-dimetil-acetál-hidroklorid 4.3 g (0,017 mól) fenti benzaldehidet feloldunk 22 ml 95%-os etanolban és hozzáadunk 1,79 g (0,017 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat keverjük, lehűtjük és több kis részletben hozzáadunk 0,64 g (0,017 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt pár percig melegítjük, lehűtjük és vízzel hígítjuk. A pH-t 7-re állítjuk, az elegyet háromszor extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat bepároljuk és egy olajat kapunk, melyet éterben ismét feloldunk és az oldatot éteres sósavval óvatosan kezelve 4,4 g szilárd kristályos anyagot kapunk. A vizes fázis pH-ját 8,2-re állítjuk, az elegyet háromszor éterrel ismét extraháljuk. Az egyesített extraktumokat bepároljuk és a kapott olajat szilárd hidroklorid sóvá alakítjuk a fent leírt módon. 0,45 g terméket kapunk. Az össztermelés a N-(3,5-difluor-4-trifluor-acetamido-berzil) -amino-acetaldehid-dimetil-acetál-hidrokloridra 4,85 g (83%), o.p.: 120°C felett borrlik. vi) 1—4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol előállítása 4.4 g (0,012 mól) fenti N-benzil-amino-acetál-hidrokloridot 22 ml vízben oldunk és hozzáadunk 1,13 g (0,012 mól) kálium-tiocianátot és 5,5 ml 12 n vizes sósavat. Az oldatot keverjük és 90°C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten olaj válik ki. Az elegyet keverjük és 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük további feltűnő változás nélkül, majd lehűtjük és állni hagyjuk. Az olaj megszilárdul és leszűrjük. Ezt felvesszük 25 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidban. Az elegyet visszafolyató hűtő a lati 1 óra hosszat melegítjük, az oldatot lehűtjük és pH 7-re semlegesítjük. Sárga szilárd anyag válik ki szárítás után 2,2 g menynyiségben. Ezt feloldjuk 10—20 ml metanolban, a szilárd anyag 20—50 ml éter hozzáadásával kiválik. Ezután etil-acetátból átkristálvosítjuk és 1 g (36%) l-(4’-amino-3’,5’-difluor-benzil)-imidazol-2-tiolt kapunk, o.p.: 181 —184°C. l-(4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiult etanolos oldatban sósav dietil-éteres oldatával kezeljük és így l-(4’-amino-3’,5’-difluo"-benzil) -imidazol-2-tiol-dihidrokloridot kapunk. 3 Példa (3) képletű vegyület 4-amino-3,5-difluor-fenil-izotiocianátot triklór metánban ekvimoláris mennyiségű amino-aeetaldehid-dimetil-acetállal kezelünk. Az 10 197563 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
