197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197563 12 oldószert lepároljuk, a maradékot etanolbó! átkristályosítjuk.és így N-(4-amino-3,5-difluor-fenil) -N’-(béta,béta-dimetoxi-etil) -tiokarbamidot kapunk. A tiokarbamid koncentrált kénsav és víz 1 : 4 arányú elegyével készített szuszpenzióját 3 óra hosszat melegítjük viszszaíolyató hűtő alatt. Az elegyet lehűtjük és a szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, etanolból átkristályosítva l-(4’-amino-3,5-difluor-íenil) -imidazol-2-tiolt kapunk. 4. Példa (4) képletü vegyület Az 1. példa szerint járunk el, de 4-ciano- 15-2,6-diklór-anilin helyett 4-amino-3,5-diklór-fenil-propil-nitrilből 1 - (4’-amino-3’-5’-diklór-fenil-propil)-imidazol-2-tiolt kapunk. 5. Példa (5) képletű vegyület A 2. példa szerint járunk el, 4-ciano-anilinből a 4-amino-2,6-diklór-anilin helyett l-(4’-amino-benzil) -imidazol-2-tiolt kapunk. 6. Példa (6) képletű vegyület Az 1 - (4’-amino-3’-bróm-benzil) -imidazol-2-tiolból, melyet az 1. példa szerint állítunk elő 2,6-difluor-anilin helyett 2-bróm-anilinnel, metil-jodiddal és nátrium-metoxiddal metanolban ismert módon 1 - (4’-amino-3’-bróm-benzil) -2-metil-tio-imidazolt kapunk. 7. Példa (7) képletű vegyület A 2. példa szerint 2,3,5-trifluor-anilinből 2.6- difluor-anilin helyett 1 - (4’-amino-2’,3’,6’-trifluor-benzil) -imidazol-2-tiolt kapunk. 8. Példa (8) képletű vegyület A 2. példa szerint 2-klór-6-fluor-anilinből 2.6- difluor-anilin helyett 1 - (4’-amino-3’-klór-5’-fluor-benzíl) -imidazol-2-tiolt kapunk. 9. Példa Az orális dózisformát szitálással, keveréssel és kemény zselatinkapszulába töltéssel kapjuk a III. táblázatban felsorolt hatóanyaggokból vagy komponensekből. III. Táblázat Komponensek 1 - (4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2-tiol magnézium-szteárát 1 aktóz 10. Példa A szacharóz, kálcium-szulfát-dihidrátot és a szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil) -imidazol-2-tiolt — lásd IV. táblázat — összekeverünk 5 és 10%-os .zselatinoldattal granulálunk. A nedves granulákat szűrjük, szárítjuk és keményítővel, talkummal és sztearinnal összekeverjük, szitáljuk és tablettává préseljük. IV. Táblázat Komponensek 1 - (4’-amino-3’,5’-dik!ór-benzil) -imidazol-2-tiol kalcium-szulfát-dihidr át szacharóz keményítő talkum sztearinsav 11. Példa 75 mg 1-(4’-amino-3,-bróm-benzil)-imidazol-2-tiolt 25 ml normál fiziológiai sóoldatban diszpergálunk és így injekciókészítményt ^ kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek — ahol 30 X jelentése hidrogén-, vagy 1—4 bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom, n jelentése 0—5, R jelentése hidrogén- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — vagy gyógyászatiig elíogad- 35 ható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy tiocianátsót erős szervetlen sav jelenlétében egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk —ahol X és n jelentése a fenti — és kívánt esetben a ka- 40 pott (VII) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése hidrogénatom — alkilezzük, és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy b) n=0 esetén n szubsztituált 4-amino-fenil-izotiocianátot amino-acet aldehid-aeetál- 45 lal reagáltatunk. majd erős savval katalizált gyűrűzárásból vetjük alá és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Eljárás gyógyászati készítmények elő- 50 állítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját — ahol X, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatiig elfogadható hordozókkal öszszekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk. Mennyiségek 50 mg 5 mg 55 75 mg Mennyiségek 100 mg 150 mg 20 mg 10 mg 5 mg 3 mg 4 lap rajz képletekkel 7
