197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197563 Továbbá spontán magas vérnyomású patkányoknak 50 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagoltunk 1- (4’-amino-3’,5.’-difluor-benzil)-imidazol-2-tiol-oldatot vagy szuszpenziót és 260 percig figyeltük az átlagos artériás vérnyomást a farokartériák közé helyezett kanül segítségével. Kb. 40%-os vérnyomáscsökkentést figyeltünk meg az adagolás után 15 perccel. Az adagolás után 260 perccel a vérnyomás kb. 10%-os csökkenést mutat az oldószerrel kezelt kontrolihoz képest. Meglepő volt, hogy azt találtuk, hogy a szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil) -ímídazol-2- -tiolok DBH-inhibitor hatásúak számos hasonló vegyület tesztelése után. Ezt a tesztelést olyan vegyületekkel végeztük, melyeket úgy állítottunk elő, hogy egy másik DBH-inhibitor az 1 - (3’,5’-difluor-4’-hidroxi-benzil)-imidazol-2-tiol (590 665 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés) fenil-hidroxi csoportját fenolos izoszterekkel helyettesítettük. Azok a vegyületek, amelyeknél a fenol-hidroxi-csoportot -NHCHO, -NHCOCF3, -NHS02NH2 és -CH2S02CH3 csoporttal helyettesítettük, in vitro tesztelés után hatástalannak mutatkoztak, mint DBH-gátlók. Ezzel szemben, ahogy a I. táblázat mutatja, az l-(4’- a minő-3’, 5’ difluor-benzil) -imidazol-2-tiol IC50 értéke előnyösen hasonlítható össze az 1-- (3’,5’-difluor-4’-hidroxi-benzil) -im id azol-2- -tiollal, melynek IC50 értéke 8 x 10”8 M. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyös dózisformákká alakíthatjuk, például kapszulává, tablettává vagy injektálható készítménnyé. Szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozókat használunk. Szilárd hordozók közé tartozik a keményítő, a laktóz, a kalcium-szulfát-dihidrát, a fehérföld, a szacharóz, a talkum, a zselatin, az agar, pektin, tragant, magnézium-sztarát és sztearinsav. Folyékony hordozókhoz tartozik a szirup, a mogyoróolaj, az olívaolaj, a fiziológiás só és a víz. Hasonlóan a hordozók vagy hígítók olyan anyagot is tartalmazhatnak, amelyek meghosszabbítják a felszívódást, ilyen például a glicerin-monosztearát vagy glicerin-diasztearát önmagában vagy viasszal együtt. A szilárd hordozó mennyisége változik, előnyösen 25 mg/1 g dózis egységenként. A folyékony hordozó használatakor a készítmény formája előnyösen szirup, elixir, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injektálható folyadék, például ampulla vagy vizes, vagy vízmentes folyékony szuszpenzió. A gyógyszerkészítményeket ismert módszerrel állíthatjuk elő keveréssel, granulálással és tablettapréseléssel, ha szükséges a tabletták esetében, vagy keveréssel, töltéssel vagy a hatóanyagok feldolgozásával, és így kapjuk a kívánt orális vagy parenterális termékeket. A találmány szerint előállított vegyületek dózisa egy gyógyászati-egység dózisban 0,1 — 100 mg/kg, előnyösen 0,1—50 mg/kg hatékony nem toxikus mennyiség. A kiválasztott dózist 1—6-szor adagoljuk naponta orálisan, rektálisan, injekció útján, folyamatosan infú7 zióval, amely pacienseknek orális adagolásra c dózis egység előnyösen 1—500 mg hatóanyagot tartalmaz. Parenterális adagolásnál alacsonyabb dózisok is előnyösek, azonban orális adagolást is használhatunk magasabb dózisok mellett, ha ez biztonságos és kényelmes. Az alábbi példákkal az (I) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit szemléltetjük. 1. Példa (1) képletű vegyület i) N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilin előállítása 25 g (0,1337 mól) 4-ciano-2,6-diklór-ani'int feloldunk 250 ml metilén-kloridban és lassan, keverés közben hozzáadunk 30,9 g (20,8 ml, 0,1471 mól) trifluor-ecetsav-anhid"idet. Az oldatot éjjel állni hagyjuk, majd 5%os vizes nátrium-karbonát hozzáadásával semlegesítjük. Fehér kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk és szárítunk. 28 g, 74% N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilin keletkezik. O.p. 134—136°C. ii) 4-trifluor-acetamido-3,5-diklór-benzaldehid előállítása 27 g (0,0954 mól) fenti, N-trifluor-acetil-4-ciano-2,6-diklór-anilint feloldunk 270 ml 88%-os hangyasavban és hozzáadunk 27 g Raney-nikkelt. Az elegyet keverjük és 1,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, leszűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. Az elegyet háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített extraktumokat ismét extraháljuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és a metiién-klorid-oldatot ezután bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán 1 : l — 1 : 2 arányú elegyében felvesszük, amíg zavarossá nem válik az oldat. Az elegyet lehűtve kristályos szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk és szárítunk. 18,85 g (69%) 4-trifluor-acetami-3,5-diklór-benzaldehidet kapunk, amely 88— 90°C-on olvad. iii) 1 - (4’-amino-3’,5’-diklór-benzil) -imidazol-2-tiol előállítása 5 g (0,0175 mól) fenti benzaldehidet feloldunk 50 ml metanolban és hozzáadunk 1,84 g (0,0175 mól) amino-acetaldehid-dimetil-acetált. Az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és keverés közben kis részletekben hozzáadunk 0,68 g (0,0175 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet néhány percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat vákuumban bepároljuk és sárga olajat kapunk. Az olajat 25 ml vízzel, 12 ml etanollal keverjük és hozzáadunk 6 ml 12 n vizes sósavat és 2,04 g (0,0210 mól) kálium-tiocianátot. Az elegyet keverjük, 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és így kiválik a termék. Ezt leszűrjük, szárítjuk és 6,7 g szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot vízzel el8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
