197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197563 Az 1- (4’-amino-szubsztituált-fenil)-imidazol-2-tiolokat, ahol n 0, előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő szubsztituált, adott esetben védett 4-amino-fenil-izotio-cianátot amino-acetaldehid:acetállal reagáltatunk, majd erős savkatalizált gyűrűzárásnak vetjük alá, ahogy az alábbiakban leírt 3. példában részletezzük. Az R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket a megfelelő 1-(4’-amino-aralkil) - -imidazol-2-tiolok metil-jodiddal történő alkilezésével állítjuk elő metanolban ismert módon. Más alkil-halogenideket is használhatunk, például metil-bromidot vagy metil-kloridot, megfelelő oldószerben a metil-jodidhoz. Továbbá az R helyén alkilcsoportot, tehát metilcsoporttól eltérő alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket előállítl átunk úgy, hogy a megfelelően szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tiolt alkil-halogeniddel reagáltatjuk, például butil-jodiddal, és így a kívánt szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületet kapunk. A szubsztituált-1- (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-ticJlok előállításához új (VIII) általános képletű intermediereket szintetizálunk, ahol X jelentése hidrogén-, bróm-, klór-, fluorvagy jódatom, vagy ezek kombinációja Y l'fiégy szubsztituensig, Y jelentése CN, CHO, s .och3 NHCNH-CH2-CH<' vagy OCH3 5 och3 / (CH2)„-NH-CH2-CH és \ och3 n jelentése 1—5, kivéve azokat a vegyületeket, ahol X négy hidrogénatomot jelent, és Y nitril- vagy ÇHO-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit erős vagy mérsékelten erős szerves vagy szervetlen savakkal képezzük ismert módon, például a bázist szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk vízzel elegyedő oldószerben, például etanolban és a sót az oldószer eltávolitásával izoláljuk, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel dolgozunk, ha a- sav abban oldódik, például etil-éterben vagy kloroformban és a kívánt só közvetlenül elválik vagy 5 az oldószer eltávolításával izoláljuk. Példaképpen a sókra előállíthatjuk a maleátot, fumarátot, laktátot, oxalátot, metán-szulfonátot, etán-szulfonátot, benzol-szulfonátot, tartarátot, citrátot, hidrokloridot, hidrobromidot, 10 szulfátot, foszfátot és nitrátokat. Mivel az (I) általános képletü vegyületek DBH-gátló hatást mutatnak, gyógyászatilag értékesek mint vízhajtó, nátrimretikumok, kardiotonikumok, vérnyomáscsökkentők és 15 értágító szerek, valamint fekely ellen és Parkinson-kór ellen. Az I. táblázatban fel vannak sorolva az in vitro DBH-gátlásra vizsgált vegyületek. A tesztmódszer standard módszer a tiramin 20 oktopaminná történő átalakítására DBH jelenlétében (lásd J. J. Pisano és társai, Biochim. Biophys. Acta, 43, 566—582 (I960)). Az oktopamint azután vizsgáltuk, hogy a nátrium-perjódáttal para-hidroxi-benzaldehiddé oxi- 25 dáltuk és mértük a spektrofotometriás abszorbenciát 330 nm-nél. Az I. táblázatban a gátlást a vegyület mólkoncentrációjában fejeztük ki, melynél a DBH-hatás feleződik (IC50). O.p. °C ban szerepel, a teszttel megvizsgálva a 30 fuzársav IC50 értéke 8 x 10~7 M. I. Táblázat vegyület o.p. IC50 1 - (4’-amino-3’,5’-diklór-35 -benzil)-imidazol-2-tiol 233—236 3,lxl0-6 1- (4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -imidazol-2--tiol 181 — 184 l,2xl0-6 A vegyületek egyikét in vivo vizsgáltuk, 40 hogy milyen hatást gyakorol a perifériás dopamin (DA) és norepinefrin (NE) szintekre daPrada és Zürcher módszere szerint, (lásd Life Sciences, 19, 1161 (1976)). öt spontán magas vérnyomású patkányokból álló csopor- 45 toknak orálisan kétszer adagoltuk a tesztvegyületet, a második dózis kb. 18 órával követte az elsőt, és a második dózis után kb. 2 óra elteltével az állatokat leöltük. Az átlagos eredményeket 1 g szövetre vonatkoztatva a DA 50 és NE mikrogrammjaiban fejeztük ki, lásd a II. táblázatot: 6 II. Táblázat Vegyület DA (jjg/g) kontroll (fiziológiás só) 0,229 fuzársav 50 mg/kg 0,529 (1) 1 -(4 ’-amino-3’,5’-difluor-benzil)-imidazol-2-tiol 50 mg/kg 0,821 (1) (1) p < 0,001 NE (jJg/g) DA/NE arány 6,43 0,0358 5,63 0,0937 (1) 5,53 0,151 (1) 4
