197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
197563 kezelve, csökkent DBH-szintet mutattak, bár a megfigyelés jelentősége bizonytalan. Más specifikus és gyakran toxikus hatások az ismert DBH-inhibitorok esetében gátat szabtak ezen vegyületek klinikai alkalmazásának, például a fuzársav ismert módon hepatotoxikus, azaz májkárósító hatású (lásd például Teresawa és társai, Japan Cir. J. 35, 339 (1971)) és az ott idézett forrásokat. Feltehetően a pikolinsav szerkezet nem specifikusan reagál számos szén-proteinnel és enzimmel és ez okozza a megfigyelt mellékhatásokat. Az 1 155 580 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban A általános képletű vegyületeket írnak le, ahol R2 és R3 hidrogén lehet és R' pedig szubsztituált fenilcsoport. A vegyületek analgetikus gyulladásgátló és lázcsökkentő tulajdonságait írják le. Gerbert és társai a 3 915 980 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan vegyületeket említenek, ahol R' fenil vagy fen(l—3 szénatomos) alkilcsoport lehet, és ezek a vegyületek imidazolil-2-tio-alkánsav-észterek előállításához intermedierek. Iverson, az Acta Chem. Scand. 21, 279 (1967) publikációban B általános képletű vegyületekről ír, ahol R jelentése -C02H vagy -CH2NHC6H5, de nem tesz említést a vegyületek gyógyászati felhasználásáról. A jelen találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a DBH-t gátolni lehet szubsztituált- 1- (4’-amino-aralkil) -imidazol-2-tiollal és szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületekkel. Ezek a vegyületek hatásosak és hosszan ható DBH-gátlást okoznak. A találmány szerinti előnyös vegyületek az 1- (4’-amino-3’,5’-difluor-benzil) -im id azol-2- -tiol és az 1-(4’-amino-3’,5’-diklór-benzil) - -imidazol-2-tiol. A találmány szerint új intermediereket is állítunk elő, melyek a szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tiol és a szubsztituált-i- (4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazol vegyületek előállításánál fontosak. Ezek az intermedierek szubsztituált N-acetil-anilinek, melyek a 4-es helyzetben is helyettesítettek. A találmány szerint olyan gyógyszerkészítményeket is előállítunk, melyek segítségével gátolható a DBH-hatás, beleértve az embert is, azáltal, hogy hatásos mennyiségű szubsztituált-1- (4’-amino-ar a 1- kil)-imidazol-2-tiolt vagy szubsztituált-l-(4’-amino-aralkil) -2-alkil-tio-imidazoIt adagolunk. Az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek DBH-gátló hatásúak és ahol X jelentése hidrogén-, bór-, klór-, fluor- vagy jódatom, vagy ezen atomok kombinációja, maximum négy szubsztituensig, n értéke 0—5 és R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint 3 előállítjuk ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját. Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják a tautomer formákat is, ahol R jelentése hidrogénatom és a tautomer egyensúlyt az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő szubsztituált-4-ciano-anilin kiindulási anyagból állítjuk elő a 2. reakcióvázlat szerint. A kiindulási szubsztituált-4-cianoanilinek ismertek és ismert módon előállíthatok. Ezen kívül a kiindulási szubsztituált- 4-ciano-anilineket analóg szubsztituált ani- Hnekből is előállíthatunk. A szubsztituált ani- Üneket N-bróm-szukcinimiddel kezeljük megfelelő dipoláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, Mitchell és társai «.lásd J. Org. Chem. 44, 4733 (1979)) módszere szerint és így szubsztituált-4-bróm-anilineket állítunk elő. A 4-bróm vegyületeket ezután réz-cianiddal kezeljük dipoláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidtan, Friedmann és Schechter, (lásd J. Org. Chem. 26, 2522 (1961)) szerint, és így a kívánt szubsztituált-4-ciano-anilin vegyületeket kapj rk. A 2. reakcióvázlat szemlélteti a (II) általános képletű szubsztituált-4-ciano-anilinek — ahol X jelentése a fenti — acilezőszerrel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel történő reakcióját a megfelelő (III) képletű szubsztituált 4-acetamido-ciano-benzollá, melyet pl. megfelelő hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében és szerves sav, például hangyasav jelenlétében redukálunk és így a szubsztituált (IV) általános képletű 4-acetamido-benzaldehideket kapjuk. Amino-acetaldehid acetálók reakciójának hatására, melyet például amino-acetaldehid —, dimeti 1 -acetállal végzünk és redukció hatására, például erős redukálószerrel, például nátrium-bórhidriddel és szervetlen savval, például sósavval a (IV) képletű 4-acetamído-benzaldehidekből (V) általános képletű szubsztituá lt-4-acetami do-ben zil-amin o-acet aldehid - -acetál hidrokloridokat kapunk. Ezt követően (VII) képletű szubsztituált-1 - (4’-amino-aralkil)-imidazol-2-tiolokat állítunk elő a (VI) képletű 4-acetamido-benzil -amino-acetal dehid-acetál hidrokloridokból és kálium-tiocianátból erős szervetlen sav, például sósav jelenlétében. Ahogy a 2. reakcióvázlat mutatja, n jelentése 1, azonban lehet 0—5. Azokat a vegyületeket, ahol n 2, 3, 4 vagy 5, előnyösen a 4. példa szerint állítjuk elő. A vegyületek szintézisekor a 2. reakcióvázlattal szemléltetett eljárást használjuk, azzal a különbséggel, hogy a szubsztituált-4-ciano-anilineket szubszt'ítuált-4-amino-fenil-alkil-nitrilekkel, például szubsztituált-4-amino-benzil-nitrilekkel, szubsztituált-4-amino-íenetil-nitrilekkel, szubszt:tuá!t-4-amino-fenil-propil-nitrilekkel és szubsztituált-4-amino-fenil-butil-nitrilekkel helyettesítjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
