197563. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dopamin-béta-hidroxiláz-inhibitorok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás új dopamináz-béta-hidroxiláz gátló vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerek előállítására. A katecholamin bioszintetikus úton a tirozin három lépésben alakul át norepinefrinné (NE). Az intermedierek a dihidroxi-fenil-alinin (DOPA) és a dopamin (DA). A dopamin-béta-hidroxiláz (DBH) segítségével hidroxileződik norepinefrinné oxigén és aszkorbinsav jelenlétében. A katecholamin hatás gátlása csökkenti a vérnyomást. Weinshilboum, (Mayo Clin. Proc. 55, 39. (1980)) áttekinti a katechinamin hatást gátló vegyületeket, amelyek az adrenerg receptorokra hatnak. Egy másik módszerrel a katecholamin bioszintézist el lehet nyomni bármelyik három lépésnél, és ez csökkent NE szintet eredményez. A vérnyomáscsökkentő hatáson kívül az NE szintézist gátló anyagok hatékonyak, mint vízhajtók, mint nátri-uretikumok, kardiotikumok és értágítók. A DBH-hatás gátlásának még az a további előnye, hogy növeli a DA-szintet, amely mint azt Ehrreich és társai írják a New Antihypertensive Drugs-ban „Spectrum Publishing", 1976., 409—432. oldalon, szelektív értágító hatással is rendelkezik bizonyos koncentrációknál. A DBH-inhibitorok szintén csökkentik, vagy megakadályozzák a gyomorfekély kialakulását patkányban, lásd Hideka és társai, ^Catecholamine and Stress”, Usdin és társai, (lásd Permagon Press, Oxford, 1976, 159—165. oldal) és Osumi és társai, (lásd Japan J. Pharmacol., 23, 904 (1973).) Számos DBH-inhibitor ismert. Ezeket általában két csoportra osztják, mégpedig fémkelátképző szerek, amelyek a rezet megkötik az enzimben és fenetil-amin analógok (Rosenberg és társai, „Essays in Neurochemistry and Neuropharmacology", 4. kötet, Youdim és társai kiadó, John Wiley & Sons, 1980, 179— 192. oldal és Goldstein, Pharmacol. Rev. 18(1) 77 (1966)), a DBH-inhibitorokat tekintik át. Az előző szerint sok hatékony DBH-inhibitornak olyan hidrofób oldallánca van, amely méretileg összemérhető a DA aromás gyűrűjével és ez a szerzőket arra a feltételezésre vezette, hogy hatékony inhibitorok keletkezhetnek, hogyha egy fenetil-amin analóg 4-es vagy 6-os szénatomján lévő oldalláncba terminális hidroxil-csoportot építünk be. Az ismert DBH-inhibitorok a következők: (a) 5-alkil-pikolinsavak (lásd Suda és társai, Chem. Pharm. Bull. 17, 2377 (1969) ; Umezawa és társai, Biochem. Pharmacol. 19, 35 (1969); Hidaka és társai, Mol. Pharmacol. 9, 172 (1973) ; Miyano és társai, Chem. Pharm. Bull. 26, 2328 (1978); Miyano és társai, Heterocycles 14, 755 (1980); Claxton és társai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)); (b) BRL 8242 (lásd Claxton és társai, Eur. J. Pharmacol. 37, 179 (1976)); (c) 1-alkil-imidazol-2-tiolok (lásd Hanlon és társai, Life Sei. 12, 417 (1973); Fuller és társai, Adv. Enzyme Regül. 15, 267 (1976)); 1 ;d) szubsztituált tio-karbamidok (lásd Johnson és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 229 (1969)) és (e) benziloxi-amin és benzil-hidrazin (lásd Creveling és társai, Biochim. Biophys. Acta 64, 125 (1962); Creveling és társai, Biochim. Biophys. Acta 8, 215 (1962); Van Der Schoot és társai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 141 74 (1963); Bloom, Ann. N.Y. Acad. Sei. 107, 878 (1963)). A fenti vegyületek a benziloxi-amin és a benzil-hidrazin kivételével feltehetőleg gátló hatásukat a fémkelát képző tulajdonságaiknak köszönhetik. Az ímidazol-2-tiol-alkil származékai hatékonyabbak, feltehetőleg az alkil-szubsztituens és az enzim nem specifikus kölcsönhatásának következtében. A benziloxi-amin és a benzil-hidrazin fenetil-amin analógck, melyek feltehetőleg kompetitiv inhibitorokként hatnak. A fenti vegyületeken kívül Runti és társai Az 1 Farmaco Ed. Sei. 36, 260 (1980) publikációban arról írnak, hogy más fuzársavszármazékok és analógjaik is gátolják a DBH-t. Ilyen vegyületek a fenil-pikolinsav, melynek hatása kétszerese a fuzársav hatásának és az 5-(4-klór-butil)-pikolinsav is mások, például fuzársav-szubsztituált amidjai és 5- -butiroil-pikolinsav, 5-amino-pikolinsav és 5- -hidrazin-pikolinsav és származékainak amidjai és a megfelelő savak. Hidaka és társai, (lásd Molecular Pharmacology, 9, 172—177 (1972)) azt írják, hogy az 5-(3,4-dibróm-butil)-pikolinsav és az 5-(dimetil-ditio-karbamoil)-netil-pikolinsav DBH-inhibitorok. A bupikomid, 5- (n-butil) -pikolin-amin Ehrreich és társai, a New Antihypertensive Drugs, Spectrum Publications, 1976, 409—432. oldala szerint a vegyület DBH-inhibitor, amely vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Az 1984. november 14-én közzétett 125 033 számú európai szabadalmi bejelentés a 2-es helyzetben merkapto és alkil-tio-csoportot tartalmazó 1 -fen il - és 1-fenil-alkil-imidazol vegyültek sorozatát írja le, és ezek a vegyületek a bejelentés szerint DBH-gátló hatással "endelkeznek. A 4 487 761 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás számos metil-piridin származékot ír le, amelyeket Streptoverticillum törzs ferment levéből izoláltak. Ezen vegyületek is gátolják a DBH-hatást. A 4 532 331 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás különböző DBH-hatásgátló 1 -benzil-2-amino-metil-imidazol-származékot ír le,és azonkívül ezen származékokat tartalmazó gyógyászati készítményeket is, valamint a gyógyászati készítmények felhasználását DBH-hatás gátlására is leírj ák. F riedman és társai a Psychosomatic Med. 40, 107 (1978) publikációban arról írnak, hogy az alía-metil-DOPA-val, guanetidinnel és reserpinnel kezelt pácienseknek, akik azonban topranolollal és vízhajtóval nem voltak 2 197563 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
