197560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-halogén-2-(oxi-imino)-3-oxo-vajsav származékok előállítására
A találmány tárgya ipari méretben előnyösen alkalmazható eljárás 4-halogén-2- - (szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-észterek vagy vajsavak [e vegyületeket az alábbiakban (I) jelű vegyületeknek nevezzük, a vegyületeket az (I1) általános képlet jelöli] előállítására. E vegyületek értékes közbenső termékek, különösen cefalosporinszármazékok szintézise során. A 4-halogén-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-3-oxo- vajsavak észterei és amidjai értékes közbenső termékek amino-tiazol-csoportot tartalmazó cefalosporin származékok előállítása során. Az ilyen típusú cefalosporinok jellegzetes képviselője a cefenxim. Mivel az amino-tiazol-csoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok széles antibakteriális spektrummal rendelkező antibiotikumok, már eddig is számos fajtájukat hozták forgalomba, és széleskörűen alkalmazták a klinikai gyakorlatban; kémiai szerkezetüket, farmakológiai hatásaikat és az előállításukra alkalmas módszereket az irodalomban leírták [lásd például: Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 24, 180 (1985); J. Antibiot. 38, 1738 (1985)] Az (1) jelű vegyületeket az ilyen típusú előállítási eljárások során az amino-tiazol-csoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok amino-tiazol szerkezeti egységének a kialakítására alkalmazzák. Az (1) jelű vegyületeket vagy a megfelelő szabad savakat úgy szintetizálták, hogy : egy 2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-3-oxo-vajsavat vagy annak észterét [az alábbiakban ezek a (II) jelű vegyületek] közvetlenül valamilyen halogénezőszerrel reagáltatták [lásd például: 60—228486 számú publikált, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés; 2 012 276-B számú közzétett nagy-britanniai szabadalmi bejelentés; 0 003 294-A számú publikált európai szabadalmi bejelentés; 2 161 476-A számú publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés; Chem. Pharm. Bull. 25, 3115 (1977); J. Antibiot. 38, 1738 (1985); J. of the Chem. Soc. of Japan 1981, 785]; vagy egy 2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-3-oxo-va jsav-észtert acetáloztak, az így kapott acetált valamilyen halogénezőszerrel kezelték, utána az észtercsoportot hidrolizálták, és végül az acetálcsoportot hidrolízissel eltávolították (0 009 671-A számú publikált európai szabadalmi bejelentés). Hasonló reakciókat ismertet az 57—197 257 számú japán közrebocsátási irat és az 528 689 számú közzétett ausztrál szabadalmi leírás. Az ezekben a szabadalmi leírásokban ismertetett eljárások azonban hosszú idő alatt mennek végbe, így a japán közrebocsátási irat szerinti reakcióban a reakcióidő 33,5 óra az ausztrál szabadalmi leírás szerint pedig legalább egy óra, általában öt-hat óra. Az (1) jelű vegyületek előállítására kidolgozott, a technika jelenlegi állása szerint ismert, fentiekben említett eljárások azért hátrányosak, mert — például — a reakciót 2 1 erősen savas körülmények között kell végrehajtani, s így 4,4-dihalogén- vagy 4,4,4-trihalogén-2-(szubsztituált vagy szubsztituálatlan hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-észter vagy -amid is keletkezik, amelyet nagyon nehéz elválasztani az (I) jelű vegyülettől; számos reakciólépést kell elvégezni; és/vagy a termék hozama alacsony. Ennek következtében az ipari méret szempontjából egy ismert módszer sem előnyös. Hátránya továbbá, az ismert eljárásoknak (57—197 257 számú japán közrebocsátási irat és 528 689 számú ausztrál szabadalmi leírás), hogy nagyon hosszú a reakcióidő, ezzel szemben a találmányunk szerint kidolgozott eljárásban a reakcióidő egy óránál kevesebb, előnyösen 1—30 perc. Mélyreható vizsgálatokat végeztünk az ipari méretekben előnyösen alkalmazható (I’) általános képletnek megfelelő (I) jelű vegyületek — a képletben X jelentése halogénatom, R1 jelentése 1—4 szénatomos aikilcsoport, il—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1—4 szénatomos a 1 ki 1 ) -csoport vagy hidrogénatom és W jelentése 1—6 szénatomos alkoxi- vagy íűdroxilcsoport — előállítási eljárásának kidolgozására és azt találtuk, hogy előállíthatok úgy, hogy a,) a (IP) általános képletű vegyületet — a képletben R1 és W jelentése a tárgyi körben megadott — szililezőszerrel reagáltatjuk és a kapott (HE) általános képletű vegyületet — a képletben R1’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-( 1—4 szénatomos alkil)- vagy tri - ( I—4 szénatomos alkil) -szilil-csoport, R3 jelentése tri ( 1—6 szénatomos alkil)-sziíil-csoport és W’ jelentése 1—6 szénatomos alkoxi- vagy tri - (1—4 szénatomos al Kil )-szilil-oxí-csoport — halogénezőszerrel reagáltatjuk, a szililcsoporto(ka)t eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet dezészterezzük, vagy a2) a (III’ általános képletű vegyületet — a képletben R1’, R3 és W’ jelentése az a,) eljárásnál megadott — halogénezőszerrel reagáltatjjk, majd a szililcsoporto(ka)t eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet dezészterezzük. Ha R1 jelentése 1—4 szénatomos aikilcsoport, akkor az egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos csoport lehet, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoport. A (II’) általános képletű vegyületek jellemző képviselői az alábbiak: ( i) 2- (Metoxi-imino) -3-oxo-vajsav-metil-észter, f ii) 2- (metoxi-imino) -3-oxo-vajsav- (terc-butil-észter), ( iii) 2- (metoxi-imino)-3-oxo-vajsav, ( i v ) 2- (etoxi-karbonil-metoxi-imino) -3- -oxo-vajsav- (terc-butil-észter). 2 197560 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
