197559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás karboxamid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197559 O.p. 126—127°C ( 1 -amino-2-klór- ( 1,1 -dimeti 1 -etil) benzolból, f.p. 0,13 mbar nyomáson 84°C) N- [4- ( 1,1 -dimetil-propil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid O.p.: 118—120°C (l-amino-4-(l,l-dimetil-propil)-benzolból, JCS 1958, 2060—2062) N- [4- ( 1,1 -dimetil-butil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj ( 1-amino-4- ( 1,1 -dimetil-butil) -benzolból, JACS 58,439—441 (1936)). N- [4- (1,1 -dimetil-pentil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj (1- -amino-4-(l,l - dimetil-pentil ) - benzolból. JACS 59, 2001—2003 (1937)). N - 14 - ( 1 -metii-cikiopropii) - fenil] -5-me til --izoxazol-4-il-karboxamid, viszkózus olaj ( l -amino-4-( 1-metil-ciklopropil)-benzolból, f.p.: 65—70°C 0,33 mbar nyomáson, előállítása 1 - ( 1 -metil-cikiupeopil) -4-nitrobenzol redukálásával, Chem. Bér. 106 525—548 (1973)). 4. példa 2-Ciano-N- [4-( 1,1 -dimetil-propil )-feniI] - -3-hidroxibut-2-énamid 2,612 g N - [4- ( 1,1 - dimetil-propil ) -fenil ] - 5-metil-izoxazo1-4-il-karboxamidot feloldunk 150 ml abszolút etanolban és szobahőmérsékleten keverjük, miközben hozzácsepegtetünk 0,383 g nátrium-hidroxidot 40 ml vízben oldva. A reakcióelegyet még 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd 50°C-os fürdőn rotációs bepárlón az etanolt eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 2 mólos vizes sósavval eltávolítjuk. A kapott vizes oldatot 2 mólos vizes sósavvá 1 PH= 1 -re savanyítjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, 4 ml vízzel mossuk és vákuum szárítóban 50°C-on szárítjuk. A termék 137—138,5°C-on olvad. Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-ciano-N- [4-( 1,1 -dimetil-butil)-fenil] -3-hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 98—100°C 2-ciano-N- [4- ( 1,1 - dimetil-pentil ) -fenil ] - 3- -hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 118—119°C ( 117°C-on lágyul) 2-ciano-N - [4-( 1,1-metil-ciklopropil)-fenil] -3- -hidroxibut-2-én-amid, o.p.: 159,5—161°C, bomlik (157°C-on lágyul). 5. példa A gyógyszerkészítmények előállítását a következő példákkal szemléltetjük: i) Injekció készítmény 5 mg/ml hatóanyagot tartalmazó injekciós készítményt a következő komponensek- . bői állítunk elő: 9 10 hatóanyag 250 mg 0,1 mól nátrium-hidroxid 10 ml 0,1 N sósav 2 ml 5%-os Poloxamer F68 izotóniás fiziológiai sóoldatban 50 ml-ig ii) kemény zselatinkapszula hatóanyag 100 mg 1 % os szilícium-dioxid keményítő 50 mg fogékony keményítő 50 mg ii) Tabletta Hatóanyag 100 mg Mikrokristályos cellulóz 185 mg Karboximetil-cellulóz-nátriumsó (térhálós) 3 mg Povidone 10 mg Magnézium-sztearát 1 mg 6. példa A találmány szerint előállított vegyületek hatásának meghatározására in vitro kísérletben a patkány lépsejtek konkanavalin A válaszának meghatározását használtuk. A konkanavalin A válasz meghatározására az irodalomban számos módszert írtak le. Az általunk használt módszer hasonló volt, mint amilyent Lacombe P és társai írtak le, FEBS 3(K8 191, 227—230. irodalmi helyen. Ez a módszer annyiban tért el a mienktől, hogy Hepes-t nem használtunk, és 2xl05 sejtet használtunk tenyészet forrásonként, és a konkanavalin A-t 3 pg/ml dózisban alkalmaztuk. 2x;0~5 mól 2-merkapto-etanolt és 0,1 pCi triciumozott timidint adtunk hozzá a sejt összegyűjtés előtt 4 órával. A találmány szerint előállított vegyületek közül az 1., 3. és 4. példa szerinti vegyület 10 pmólos dózisszintnél több mint 50%-os gátló hatást mutatott. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)-, R'(CO)-CH(CN)- vagv (1) általános képletü csoport, R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogén vagy halogénatom, R6, R7 és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot képez, előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol M egybázisú fémion — (V) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és R3—R8 jelentése a fenti — reagáltatunk, az így képzett sét savval kezelve felszabadítjuk a szabad hidroxilvegyületet, és így olyan (I) általános R pletű vegyületet kapunk, ahol X jelentése R' (HO)C=C(CN)- általános képletű csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
