197559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás karboxamid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197559 iv ) 5-metiI-izoxazol-4-il-karbonil-klorid 118 g tionil-kloridot hozzáadunk 42 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonsavhoz és szobahőmérsékleten 0,2 ml dimetil-formamid hozzáadása közben keverjük. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2 óra hosszat keverés közben. A tionil-klorid felesleget vákuumban 50°C-on eltávolítjuk, majd a maradékot 15 cm-es Vigreaux oszlopon csökkentett nyomáson desztilláljuk. 32—43°C-on forró olajat kapunk 0,13 mbar nyomáson. v) 4-( 1,1 -dimetil-etil )-N-metil-benzol-amin 6,91 g lítium-alumínium-hidridet nitrogén áramban hozzáadunk 200 ml 0,3-nm molekula szitán szárított éterhez, melyet mágnesesen keverünk egy száraz készülékben. Jeges hűtőn lehűtjük és EMKA CHEMIE által gyártott 15,98 g 1 - ( 1,1-dimetil-etil) -4-izocianáto-benzol 10 ml vízmentes éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá 57 perc alatt 3— 10°C-on. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és 8 perc keverés után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra 17 percig keverjük. Jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk cseppenként 6,9 ml vizet 9 perc alatt, majd 23 alatt, 6,9 ml 15 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, majd 48 perc alatt 21 ml vizet. A kapott fehér szuszpenziót éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A fehér, szemcseszerű, szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrőn mossuk éterrel. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárolva sárga olaj és szilárd anyag keverékét kapjuk. Az elegyet 40—60°C- on 15 ml petroléterben keverjük és a fehér kristályos anyagot szűrőn 2x15 ml 40—60°C- os petrol-éterrel mossuk. A petrol-éteres szűrletet és mosófolyadékokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Sárga olajat kapunk. Az olajat kétszer desztilláljuk egy rövid Vigreaux oszlopon és két frakciót kapunk. Az egyik 4,67 mbar-on 76—77°C-on, a másik 4,67 mbar-on 87—88°C-on forr. Ezeket egyesítjük és a következő lépésben felhasználjuk. vi) N- [4- (1,1 -dimetil-etil )-fenil] -N-metil--5-metil-izoxazo!-4-il-karboxamid 6,51 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonil-klorid 7 ml 0,3 nm molekulaszitán szárított diklór-metánnal készített oldatát cséppenkét hozzáadjuk 7,3 g 4-( 1,1 -dimetil-etil)-N-metil-benzol-amin és 3,96 g 0,3 nm molekulaszitán szárított piridin 40 ml vízmentes diklór-metánnal készített mágnesesen kevert és jeges fürdőn hűtött oldatához. Az adagolást 23 percig végezzük 3,5—17°C-on. Ezalatt a kristályos anyag kiválik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és még 25,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük, rázás után a felső vizes fázist elkülönítjük és 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és 75 ml 1,5 N sósavval, majd 3x75 ml víz7 zel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, és 100°C-on olvadó barnássárga színű terméket kapunk. v i) 2-Ciano-N- [4-( 1 ,l-dimetil-etil)-fenil] - -3-hidroxi-N-metilbut-2-énamid 9,8 g N- [4- f 1,1 -dimetil-etil ) -fenj 1 ] -N-metil-5-metil-izoxazol-4-il-karboxamidot mágnesesen keverünk 200 ml vízmentes etanolban és 36 ml IN kálium-hidroxid oldatban. 10 perc alatt tiszta oldatot kapunk. 26 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot 45°C on vákuumban bepároljuk, és így halványbarna folyadékot kapunk, amelyet 200 ml vízzel és 100 ml éterrel kirázunk. A pH 8 értékű vizes fázist eltávolítjuk, 100 ml éterrel ismét mossuk, majd 5 N sósavat hozzáadva a pH-t 1-re állítjuk. A krémszínű csapadékot leszűrjük és összesen 700 ml vízzel mossuk a szűrőn. 45°C-on vákuumban szárítjuk. Szilárd ‘érmékét kapunk, amely 110°C-on olvad. 83%-os vizes etanolból átkristályosítva kapjuk a tiszta termék kristályait, melyek 111—112°C-on olvadnak. 3. példa i) 4-(l,l-dimetil-etil)-benzolamin 20 ml abszolút etanolt adunk 0,2 g 10%-os palládiumcsontszén katalizátorhoz 500 ml-es Parr-féle hidrogénező edénybe. 50 g 1 - ( 1,1 - -dimetil-etil)-4-nitrobenzolt adunk hozzá 100 ml vízmentes etanolban. Az edénybe hidrogént vezetünk és éjjel 4 atm nyomáson rázzuk. A katalizátort celliten leszűrve távolítjuk el nitrogénáramban, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 96°C-on desztilláljuk 0,4 mbar nyomáson. Olaj formájában 4-(l,l-dimetil-etil)-benzol-amint kapunk. ii) N- [4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid 2 g 4-( 1,1-dimetil-etil)-benzol-amin és 1,06 g piridin 50 ml vízmentes kloroformmal készített, kevert oldatához 1,95 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonil-kloridot adagolunk cseppenként 10 ml vízmentes, kloroformos 5 percig nitrogénáramban szobahőmérsékleten. 20 óra múlva a reakcióelegyet 2x100 ml 2 M sósavval és 1x100 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A terméket n-hexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyeből átkristályosítjuk, o.p. 127—128°C. A következő vegyületeket hasonlóan állítjuk elő: N- [2-bróm-4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil] -5-met il - -izoxazol-4-il-karboxamid O.p. 134—139°C ( l-amino-2-bróm-) 1,1-dimetil-etil)-benzolból, forráspont 0,13 mbar nyomáson 100°C). N- [2-klór-4- ( 1,1 -dimetil-etil) -fenil] -5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
