197559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás karboxamid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197559 zselatinkapszula, kúp formájában, injekciós oldat, szuszpenzió és sterilen csomagolt porok formájában. Inhalálás céljából különösen alkalmasak az aeroszolok, a porlasztók és a gőzölőedények. Hordozókra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, dextrózt, szukrózt, szorbitot, mannitot, keményítőt, tragant mézgát, kálcium-foszfátot, alginátokat, gumi-arábikumot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metil- és propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványi olajat. A találmány szerint előállított készítmények előállíthatok ismert módon úgy is, hogy késleltetett, nyújtott hatásúak vagy gyors hatásúak legyenek az adagolás után. Ha a készítményt egységdózis formájában készítjük ki, előnyös, hogyha minden egységdózis 5—500 mg, rendszerint 25—200 mg hatóanyagot tartalmaz. Az egységdózis forma olvan fizikailag megosztott egység, amely humán és állatgyógyászatra alkalmas egységdózist tartalmaz, és ezek az egységek előre meghatározott mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, hogy a kívánt gyógyhatást elérjék, a kívánt hordozókkal együtt. A vegyületek széles dózistartományban hatásosak, pl. naponta 0,5—300 mg/kg a dózis felnőtt humán gyógyászatban. Ez a dózis még előnyösebben 5—100 mg/kg között van. Az orvos megítélése szerint a mennyiség változhat a körülmények függvényében. Ide tartozik a kezelendő állapot, a kiválasztott vegyület és az adagolás módja, tehát a fenti dózis nem korlátozó jellegű. Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük. Az (I) általános képlefü vegyületek, ahol X jelentése R' (HO) C=C (CN)-, először Z és E izomerek formájában keletkeznek, melyekben a Z forma dominál. A tiszta Z izomert kapjuk tisztítás után. 1 1. példa i) l-Ciano-2-propanon nátriumsó 7,36 g nátriumdarabokat hagyunk feloldódni mechanikus keverés közben 368 ml abszolút etanolban. A reakciót nitrogénáramban hajtjuk végre. A kapott forró oldatot addig keverjük, míg a hőmérséklet 20°C-ra süllyed. 26,56 g 5-metiI-izoxazolt adunk hozzá cseppenként 12 perc alatt. A kapott forró, fehér szuszpenziót 1 óra 1^2 percig keverjük, jeges fürdőn lehűtjük, majd 1 óra 24 percig keverjük. A fehér szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrőn ,50 ml 40—60°C-on forró petroléterrel mossuk. Vákuumban szárítjuk, 46°C-os kemencében és így a cianoaceton nátriumsót kapjuk. ii) 2-ciano-N- [4-( 1 ,l-dimetil-etii)-fenil] --3-hidroxi-but-2-énamid 4.88 g cíano-aceton-nátriumsót mágnesesen nitrogénáramban keverünk, friss nátriumban szárítjuk és 70 ml tetrahidrofuránban desztilláljuk. 5 4 8.06 4- (1,1-dimetil-etil)-fenil - izocianát 38 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 7 perc alatt, miközben jeges fürdőn hűtjűk 1,5—5°C-on. A kapott szuszpenziót még 10 percig keverjük, a jeges fürdőt eltávolítjuk, majd 66°C-on olaj fürdőn tartjuk 30 percig. A kapott enyhén zavaros sárga oldatot 50°C-on vákuumban vízsugár szivattyú mellett bepároljuk, és így krémszínű habot kapunk. Hozzáadunk 100 ml jeges vizet és 16 ml metanolt, keverjük és koncentrált sósav hozzáadásával a pH-t I-re állítjuk. A fehér szilárd anyagot leszűrjük és a szűrőn kétszer mossuk 20 ml abszolút etanol és 20 ml víz elegyével. A szilárd anyagot 50°C-on vákuumban kemencében szárítjuk, majd 190 ml forrásban lévő abszolút etanolban fe'oldjuk mágneses keverés közben. A fűtőcsövet eltávolítjuk, majd tovább keverjük 4 óra hosszat szobahőmérsékleten. A fehér kristályos anyagot leszűrjük, 56°C-on vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet, azaz a 2-ciano-N- [4-(1,1 -dimetíl-etil)-fenil] -3-hidroxibut-2-énamidot kapunk, o.p. 134—135°C. 2. példa 130,14 g etii-aceto-acetátot, 148,2 g orto-hangyasav-trietil-étert és 204,18 g ecetsav -anhidridet visszafolyató hűtő alatt melegítünk 90 percig. Az illékonyabb melléktermékeket rotációs bepárlón eltávolítjuk és így sötétvörös olaj marad vissza, kb. 400 mí. F.zt csökkentett nyomáson 15 cm-es Vigreaux-oszlopon desztilláljuk és így 128 g tiszta olajat kapunk, amely 1,33 mbar nyomáson 100—110°C-on forr. A termék a Z és E etoxi-metilén-aceto-etil-acetát 1:1 arányú elegye. ii) 5-metil-izoxazol-4-il-eti!-karboxilát 52.6 g hidroxil-amin-hidrokloridot feloldunk 150 ml vízben és 30,28 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített jéghideg oldatát adjuk keverés közben hozzá. Ezt az oldatot 15 percig keverjük, majd 600 ml abszolút etanolt adunk hozzá és az oldatot még 15 percig keverjük. 128 g etoxi-metilén-aceto-etil-acetátot oldunk 100 ml abszolút etanolban és hozzáadjuk a hidroxilamin oldathoz. Még 30 óra hosszat keverjük, az oldószereket eltávolítjuk rotációs bepárlón 45°C-os fürdőn. A tiszta olajat csökkentett nyomáson desztilláljuk 15 cm-es Vigreaux oszlopon keresztül. A terméket tiszta olajként gyűjtjük, amely 0,67 mbar nyomáson 50— 54°C-on desztillál. iii) 5-metil-izoxazol-4-il-karbonsav 65 g 5-metil-izoxazol-4-il-etil-karboxilátot visszafolyató hűtő alatt melegítünk 500 ml 10 mólos sósavban 3 óra hosszat. Hűtés hatására a termék kikristályosodik. Leszűrjük, szárítjuk és 42 g fehér kristályos anyagot kapunk, amely 134—136°C-on olvad. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
