197559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás karboxamid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197559 leien, és akkor M helyén lítiumot tartalmazó vegyületet kapunk, majd adott esetben megfelelő alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, és akkor R1 helyén 2-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (IV) általános képlett! vegyületet kapunk. Az (V) általános képlett! vegyületek a kereskedelemben hozzáférhetők, vagy pedig ismert módon szintetizálhatok, például úgy, hogy a megfelelő benzoesav-származékot difenil-foszforil-aziddal és trietil-aminnal reagáltatjuk dimetil-formamidban és az azidot visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A (VI) általános képletü vegyületek átalakítását X helyén R1 (HO)C=C(CN)-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületekké előnyösen inert szerves oldószerben például tetrahidrofuránban, etanolban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre —80—100°C közötti hőmérsékleten. A (VI) általános képletü vegyületeket könnyen előállíthatjuk, úgy hogyha egy (VII) általános képletü izoxazolil-halogenidet — ahol Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom — megfelelő (VIII) általános képletű aminnal kondenzáljuk. A reakciót —70— 110°C között végezzük inert szerves oldószerben, például toluolban. A (VII) általános képletü vegyületet például a 2. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Az R2 helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (VIII) általános képletü vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő anilinből alkilezéssel például úgy, hogy formil-ecetsav-anhidriddel, kezeljük, majd lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, és így R2 helyén vagy a megfelelő alkanoil-halogenidde! acilezzük, ezután lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, és akkor R2 helyén 2-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületeket kapunk. Egy másik módszer szerint a megfelelő izocianátot redukálhatjuk például lítium-alumínium-hidriddel éterben. Ha R6, R7 vagy R8 ciklusos csoportot tartalmaz, akkor különleges módszer szükséges a kiindulási anyagok előállításához, bár mindegyik lépés ismert reakciólépésekből áll. Egy tipikus reagens előállítási szintézisét mutatja a 3. reakcióvázlat. a) Sommonds Smith reakció b) salétromsav, ecetsav és ecetsav-anhidrid reakciója 5°C-on c) ón-klorid etil-acetátban Az (I) általános képletü vegyületben a fenilgyűrü szubsztituenseit egymás között kicserélhetjük, például a gyűrűn lévő karboxil-szubsztituenst vagy a fenil-szubsztituenshez kapcsolódó karboxilcsoportot a gyűrűn előállíthatjuk a megfelelő nitril- vagy alkoxi-karbonil-származék hidrolízisével, miután fő kondenzálási reakciólépést elvégeztük. A találmány szerint előállított vegyületek módosítják az immunválaszt tesztekben, melyek szerint gátolják a konkanavalin A-in-3 dukált T-sejt burjánzást, és a beültetett szövet versus gazda reakciót, egy T-sejt közvetített folyamatot. A vegyületek hatásosnak mutatkoznak az adjuváns artritisz tesztben is (B.B. Newbould Chemotherapy of Arthritis Induced in Rats by Mvcobacterial Adjuvant, Br. J. Pharmacol. 21, 127—136 (1963)). Ezek a tulajdonságok azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított vegyületek gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért alkalmazhatók például artritisz kezelésére, és immunbetegségek, például szisztémás lupus és transzplantátum kilökődésének kezelésére. Előnyös vegyületek például a 2-ciano-N- [4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil]-3-hidroxibut-2-énamid és 2-ciano-N- [4-( 1,1 -dimetil-etil)-fenil] - -3-hidroxi-N-metilbut-2-énamid. Ezek a vegyületek kevés vagy semmilyen ciklooxigéngátló tulajdonsággal nem , rendelkeznek, mint ahogy azt a J. Harvey és D.J. Osborn, J. Pharmacological Methods 9, 147—155 (1983) irodalmi helyen leírják, és ebben a tekintetben a vegyületek eltérnek a konvencionális gyulladásgátló szerektől.. A vegyületek további képviselői gátolják az 5 lipoxigenáz termék képződést, ahogy ebben a tesztben mértük, és ezért olyan betegségek kezelésére javasolhatók, amelyek leukotriénekkel kapcsolatosak. Ide tartoznak az akut túlérzékenységi betegségek, a tüdőrendszer allergiás reakciói, például tüdőrendellenességek, például külső asztma és ipari asztmák és más gyulladásos betegségek, melyek akut vagy krónikus fertőzéses betegségekhez kapcsolódnak, pl. allergiás bőrbetegségek, ektopikus és atopikus ekcémák, psoriasis, kontakt túlérzékenység és angioneuroiikus ödéma, bronchitis, cisztikus fibrózis és reumás láz. Továbbá a leuko-trién-képződés gátlásának következtében a vegyületek potenciális, hatást mutatnak a gyulladásos betegségek széles skálája ellen, és a rák kezelésére is alkalmasak. A vegyületek adagolása különböző módon történhet, például orálisan vagy rektálisan, inhalálással, topikálisan vagy parenterálisan, például injekció útján, és rendszerint gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezek előállítása is a találmányhoz tartozik. Előáll tásuk ismert módon történik. Rendszerin* legalább egy hatóanyagot keverünk össze gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal. A hatóanyagot többnyire összekeverjük a hordozóval vagy hígítjuk vele és/vagy bezárjuk egy hordozóba, például kapszula formájában, zacskó, papír vagy más konténer formájában. Itt a hordozó hígítóként szolgál és lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely közegként szolgál vagy a hatóanyag oldószereként. A készítményt előállíthatj'uk tabletta, cukorka, elixir, szuszpenzió, aeroszol, ostya formájában, szilárd vagy folyékony közegben, továbbá például legfeljebb Í0% hatóanyagot tartalmazó kenőcs formájában, lágy és kemény 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35
