197559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aromás karboxamid származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
197559 A találmány tárgya eljárás új vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Bizonyos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkező fenil-butén-amid vegyületeket leírtak az ! 571 990. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban. A vegyületek adott esetben különböző szubsztituensekkel helyettesítettek a fenilgyűrűn beleértve a metil- vagy etilcsoportot. A találmány szerint előállított vegyületek szerkezete hasonló, de a fenilgyűrűn szükségszerűen jelen van egy tercier szénatommal kapcsolódó szubsztituens, amely a vegyület biológiai hatását optimalizálja. A találmány szerint (I) általános képletü vegyületeket állítunk elő, ahol X jelentése R1 (HO)C=C (CN)-, R‘(CO)-CH(CN)- vagv (1) általános képletü csoport, vagy Rrés R2 jelentése hidrogénatom vagy Í-4 szénatomos alkilcsoport, R6, R7 és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R6 és R7 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik 3-6 szénatomos cikloa 1 k i ! -csoportot képez. A találmány szerint előállított vegvületek az immunbetegségek, például arthritis kezelésében mutatkoznak hatásosnak, valamint alkalmasak leukotriénekkel kapcsolatos betegségek kezelésére is. Az (1) általános képletü vegvületek — ahol X jelentése R1 (HO) C=C (CN) - — tautomer és izomer formában is előfordulhatnak, lásd az I. reakcióvázlatot. Ha a szokásos szintézissel állítjuk elő a vegyületeket, akkor Z és F izomerek elegyét kapjuk, melyek a (II) és (III) általános képletü vegvületek elegyei, és ebben az elegyben a Z forma dominál. A Z és E formákat ismert kristályosítási technológiával választhatjuk egymástól külön. A keto forma a (II) és (III) általános képletü izomerek szintézisében intermedier. Az (I) általános képletben az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet elágazó vagy egyenes láncú, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metíl-propil-, 1,1-dimetil-etii-, pentil- vagy hexilcsoport. Hasonlóképpen az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet metil-, etil-, propil- vagy 1-metil-etil-csoport, és az 1-4 szénatomos alkoxicsoport a fenílgyűrűhöz oxigénatomon keresztül kapcsolódó csoport. R3 lehet szintén halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Ha Rs és R7 cikloalkil-csoportot képez, akkor a cikloalkil-csoport lehet ciklopropilci klobut il -, ciklopentil-, ciklohexil-csoport, Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek ahol (i) X jelentése (HO)C=C(CN)- és közelebbről (2) általános képletü csoport, (ii) R3 (iii) R2 hidrogénatom, (iv) R2 metilcsoport, 2 1 (v) R1 jelentése 1-4 szénatomos alkiî-, előnyösen metilcsoport, (\i) R6, R7 és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (vii) R6 és R7 együtt 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot képez és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, (viii) -CR6R7R8 a fenilgyűrűhöz parahelyzetben kapcsolódik az amidocsoporthoz képest. A vegyületek egy előnyös csoportja az (IA) általános képletü vegyületek, ahol R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6, R7 és R8 1-4 szénatomos alkilcsoport. További előnyös csoportját képezik az új vegyületeknek a (IB) általános képletü vegyületek, ahol R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy netilcsoport, R6és R7 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil-csoport és R8 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint az (I) általános képletű vegvületek előállítása úgy történik, hogy a) egy (IV) általános képletü vegyületet, — ahol M jelentése egybázisú fémion — (V) általános képletü vegyülettel — ahol R1 és R3- -R8 jelentése a fenti — reagáltatunk és adott esetben az így kapott sót savval reagáltatva felszabadítjuk a szabad hidroxil-vegyületet, és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, — ahol X jelentése R! (HO)C=C(CN)-csoport, vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R‘(CO)-CH(CN)-csoport, vagy b) egy (VIT) általános képletü vegyületet egy (Vili) általános képletü aminnal reagáltatunk — ahol Y jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és a kapott vegyületben X jelentése (1) általános képletü csoport; majd kívánt esetben a kapott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (VI) általános képletü vegyületet — ahol R1—R8 jelentése a fenti — bázissal reagáltatunk és az így képzett sót savval reagáltatva felszabadítjuk a szabad hidroxil-vegyületet, és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol X jelentése R1 (HO)C=C(CN)-csoport, vagy az ezzel tautomer egyensúlyban lévő R'(CO)-CH(CN)-csoport. A fenti a) ponttal jelölt eljárást előnyösen inert szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban —30—100°C között hőmérsékleten hajtjuk végre és ily módon (IC) általános képletü sót kapunk, amelyet szabad hidroxilvegvíiietté alakítunk sav, például vizes ásványi sav segítségével, például sósav segítségével 0—100°C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletü vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (X) általános képletü izoxazol-származék gyűrűt felhasítjuk bázis, például alkálifém-alkoxid hatására etanolban 5—80°C közötti hőmérséktelen, és így olyan vegyületet kapunk, ahol M jelentése alkálifémion, vagy pedig 5-metil-izoxazolt butil-litiummal reagáltatunk tetrahidrofuránban —80—30°C közötti hőmérsék-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
