197515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-neuraminsavat tartalmazó, köptető hatású gyógyszerkészítmények előállítására
A jelen találmány tárgya eljárás N-acetil-neuraminsavat tartalmazó köptetőszer előállítására, amely a csillómozgást közvetlenül elősegítő hatásával befolyásolja a köpet Teológiai tulajdonságát. Az emberi test légutaiban viszkózus váladék van jelen. A váladéknak fontos szerepe van a belégzett levegő megfelelő hőmérsékletének és nedvességtartalmának biztosításában. Lényegében ebből a váladékból áll, amit általában „köpet“-ként emlegetünk. Amikor ennek mennyisége közepes, akkor a légutakbari lévő váladékot önkéntelenül lenyeljük vagy eltávozik a lélegzettel, de általában sosem köpjük ki. így a köpés arra enged következtetni, hogy valamilyen rendellenesség van a légzőrendszerben. Másrészt a kiköpendő köpetnek a légutakban való felszaporodása képes a légúton át fertőzést okozni. Ebből a szempontból a köpet eltávolítása nagyon fontos olyan páciensek orvosi kezelésekor, akik valamilyen légúti betegségben szenvednek. A köpet gyakran olyannyira viszkózus és nyúlós, hogy a köpés fájdalmat okoz a páciensnek. A köpés megkönnyítése céljából ezért „köptető“-nek nevezett orvosságot használnak. Ezt az orvosságot a szokásos adagolási mód szerint szájon át vagy injekcióként adják be. Az így adagolt köptető azt a célt szolgálja, hogy eltávolítsa a köpetet a légút nyálkahártyája kiválasztó tevékenységének fokozódása által fellépő váladékhigulással, a nyálkahártyából való kiválasztódás elősegítésével és a csillómozgás gyorsításával. A szokásos adagok azonban a mechanizmust és hatást illetően különböző klinikai problémákkal járnak. A jelen találmány megalkotói mélyreható vizsgálódásokat végeztek, és felfedezték, hogy a szialinsavak használhatók olyan vegyületként, amely helyileg alkalmazva hatásos köptetőszer. Ä jelen találmányt a szialinsavak közül az N-acetil-neuraminsav által kifejtett köpeteltávolító hatás tanulmányozásával tökéletesítettük. A jelen találmány célja az, hogy N-acetil-neuraminsavat tartalmazó köptetőt hozzunk létre, amely úgy hat, hogy megváltoztatja a köpet Teológiai tulajdonságait, és közvetlenül serkenti a csillómozgást, hogy elősegítse a köptetést. Az 1. és 2. ábrákon N-acetil-neuraminsavnak a csillós sejtek rotációjára gyakorolt hatását szemléltetjük. A 3. és 4. ábrák terbutalinnak és acetil-kolinnak a csillós sejtek rotációjára gyakorolt hatását szemléltetik. (A) Hatóanyagok A jelen találmány szerint előállított köptetőszer hatóanyagként N-acetil-neuraminsavat tartalmaz, amely az I képlettel ábrázolható; Ac az acetilcsoportot jelenti. Az N-acetil-neuraminsav ismert módon állítható elő. Az „ismert módon“ kifejezés a technika állá1 2 sából az elsőbbség napjáig megismerhető eljárásokat foglalja magába. Az N-acetil-neuraminsav-szialinsav- számos bakteriális és állati glikolipid és glikoproteid alkotórésze. Kémiájáról és biológiai jelentőségéről Gottschalk számol be (the Chemistry and Biology of Sialic Acids and Related Substances, London, Cambridge University Press, 1960). Hatása van a vérsejtekre, az immunrendszerre és a virusbetegségekben [Nature (New Biol.) 236,213—215 (1972) J. Physiol. 234, 66P (1973); Thrombos. Haemostas. 36, 66 (1977). Gyulladáscsökkentő hatásáról is beszámoltak [Agents and Actions 8/5, 543—545 (1978). Az ismert hatásokból nem következik a köptető hatás. A jelen találmány szerint a vegyületet olyan formában használjuk, hogy lehetővé váljon valamilyen ismert lokális adagolási módszer alkalmazása, például az elporított vegyület inhalálása valamilyen aerosolbói. (B) Mechanizmus. Az N-acetil-neuraminsavnak köptető hatása a következő két funkciónak tulajdonítható: fiziológiai változás létrehozásával megkönnyíti a köpést, amennyiben hat a köpet Teológiai tulajdonságaira, például folyékonyságára, folyásszámára, nyújthatóságára, ragadósságára, feszülés-csökkenési idejére stb., továbbá elősegíti a köpet csiliók által való továbbítását, amennyiben közvetlenül fokozza a légutakban lévő csillók csapásszámát. Ezeket a funkciókat egy olyan kísérletben bizonyítottuk, amelyben egy csillócsoport rotáló mozgást N-acetil-neuraminsav alkalmazása előtt és utána összehasonlítottuk az emberi légútban lévő csillósejteket vizsgálva: továbbá végeztünk olyan kísérletet, amelyben béka palatális nyálkahártya csil lóinak nyálkatovábbító tulajdonságát hasonlítottuk össze N-acetil-neuraminsav adása előtt és után. (C) Adagolási forma. Klinikai alkalmazáskor a találmány szerinti köptetőt például a következő készítmény formájában használtuk. Először az N-acetil-neur'aminsavat achátmozsárban jól elporítottuk, hogy 1 és 20 mikron közötti szemcseméretü finom port kapjunk. Utána a finom port fokozatosan laktózzal kevertük, és 10—20-szorosára hígítottuk. Ezt követően a keverék 20—40 mg-os részleteit ismert módszer szerint kapszulába vagy burokba töltöttük. Előnyösen kapszulát porított aerosol esetén, burkot pedig folyékony aerosol esetében használtunk. (D) Adagolási módszer. Azt, hogy a köptetőt porított aerosolként vagy folyékony aerosolként alkalmazzuk, a paciens tüneteinek alapján határozzuk meg. A dózis rendszerint 0,5—5 mg/alkalom. A köptetőt legalább kétszer kell adni naponta, de ez változhat, ha a tünetek ezt indokolják. 2 19-7515 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
