197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 197330 12 terméket diizopropil-éterböl kristályosítva színtelen kristályokat kapunk, op.: 94-97 °C. 11. példa 3-klór-2-hidroximetil-4-metoxi-piridin 5,9 g 3-klór-4-metoxi-2-pikolin-N-oxid 8 ml jégecettel készített oldatához keverés közben, 90 °C-on 14 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet 2 órán át 110-115 °C-on tartjuk, . utána 80 °C-ra hagyjuk lehűlni és 25 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz kis adagokban 8 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán keresztül forraljuk. Lehűlés után az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. A kapott szilárd anyag 103-105 °C-on olvad. 12. példa 3-klór-2-klórmetil-4-metoxi-piridin-hidroklorid 2,6 g 3-klór-2-hidroximetil-4-metoxi-piridin 30 ml diklór-metánnal készített elegyéhez -10 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 3,5 ml tionilklorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 145-146 °C. 13. példa a) 3-acetilamino-4,5-dimetoxikarbonil-2--nitro-tiofén 3-acetilamino-4,5-dimetoxi-karbonil-tiofént kpliumnitráttal és kénsavval vagy salétromsavval nitrálunk. A termék kristályos, 160-165 °C-on olvad. b ) 3-amino-4,5-dimetoxikarbonil- 2-nitro-tiofén Az a) alatt leírtak szerint kapott vegyületet metanolos sósavban hidrolizáljuk. Kristályos anyag, op.: 104-107 °C. c) 2-merkapto-4,5-dimetoxikarbonil-tieno [2,3-d]-imidazol Ab) szerint kapott 3-amino-2-nitro-tiofén-származékot hidrogéngázzal szobahőmérsékleten, 1 bar nyomáson és Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezve 0,02 mól 2,3-diamino-4,5-dimetoxikarbonil-tiofént kapunk. Az így kapott diaminovegyületet további tisztítás nélkül 0,02 mól tiokarbonil-diimidazollal együtt 50 ml vízmentes dimetil-acetamidban 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 °C-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot jeges hűtés mellett izopropanollal kristályosítjuk. A kristályos termék 95-97 °C-on olvad. 14. példa l-(etoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-2-pikolilmerkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 1,4 g (5,0 mmol) 2-(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt nitrogénlégkör alatt 15 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz kisebb adagokban 270 mg (6 mmol) nátrium-hidridet adunk 60%-os olajos szuszpenzió alakjában. Az elegyet 10 percen át 30-40 °C-on tartjuk, utána 25 °C-on 0,5 ml (5 mmol) 95%-os klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá, minek következtében a hőmérséklet Ca. 36 °C-ra emelkedik. 30 perc elteltével a kristályos terméket leszívatjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk. Op.: 154-156 °C (bomlás közben). 15. példa 1- (etoxi-karboníl )-2-(4-metoxi-2-pikolil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d)imidazol 750 mg (2,1 mmol) l-(etoxi-karbonil)-2- -(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d] imidazol 30 ml diklór-metánnal és 25 ml 0,5 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal készített kétfázisú elegyéhez keverés közben először 420 mg (2,1 mmol), majd utána még egyszer 210 mg (1,05 mmol) 3-klór-perbenzoesavat adunk diklór-metános oldat alakjában. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményitjük, és a maradékot etilacetátból kristályosítjuk. Op.: 143 °C (bomlás közben). IP. példa 1- ( ví niloxi- karbonil)- 2- ( 5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 14. példa szerint eljárva 2,1 g (8 mmol) 2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolból és 0,85 g (0,72 ml, 8 mmol) klór-hangyasav-vinilészterból 1,5 g nyersterméket kapunk, amelyet SÍO2 adszorbensen, diklór-metán és metanol 50:1 tf-arányú elegyével kromatográfiás módszerrel tisztítunk. 1,1 g cím szerinti terméket kristályosítunk diizopropil-éterböl. Op.: 78-80 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
