197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 197330 14 1- ( viniloxi-karbonil )-2- ( 5-metil-2-pikolil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 15. példában leírtak szerint 0,5 g (1,5 mmol) l-(viniloxi-karbonil)-2-(5-metil-2- -pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt m-klór-perbenzoesavval oxidálunk azzal az eltéréssel, hogy diklór-metánból és vizes KH2PO4) NaíHPOí-pufferoldatból álló kétfázisú rendszerben (pH 7,5) dolgozunk. A nyersterméket SiOz adszorbensen diklór-metán és metanol 30:1 tf-arányú elegyével kromatografáljuk. . Op.: 162 °C. 17. példa 18. példa l-(benziloxi-karbonil)-2-(4-metoxi-2-pi-kolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 1,4 g (5 mmol) 2-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt a 14. példa szerint 0,8 ml (5 mmol) klór-hangyasav-benzilészterrel (90-95%-os) reagáltatunk. 2,2 g olajos nyersterméket kapunk, amelyet 35-70 mikron szemcseméretű Kieselgélen toluol és etil-acetát 1:5 tf-arányú elegyével kromatografálunk. A dietil-éterből kristályosított termék 102-104 °C-on olvad. 19. példa 1- (benziloxi-karbonil)-2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 2- (5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno [3,4-d]-imidazolt a 18. példa szerint reagáltatunk. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel kirázzuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Betöményités után a cím szerinti terméket etil-acetátból kristályosítjuk. Op.: 103-104 °C. 20. példa l-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-2-(5-metil--2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 1,3 g (5 mmol) 2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához nitrogéngáz-védóatmo8zféra alatt 275 mg (6 mmol) nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 10 percen keresztül 40-50 °C-on tartjuk, utána szobahőmérsékleten 1,92 g (7,5 mmol) 4-metoxibenzíl-fenil-karbonátot (előállítva 4--metoxi-benzilalkoholból és klór-hangyasav-fenilészterböl) adunk hozzá, a reakcióelegyet 10 percen át 30-40 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten 1 órán ét keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az olajos-gyantás csapadékot diklór-metánnal feloldjuk, az oldatot magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradék dietil-éterből kristályosodik. Izopropanolból átkristályosítva 120-121 °C-on olvad. 21, példa l-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-2-(5-metil-2-pikolil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 20. példa szerint előállított vegyület 850 mg-ját 50 ml diklór-metánban oldjuk és az oldathoz 50 ml vizes NazHPCb/KtoPCh-pufferoldatot (pH 7,5; 7,4 ml 45,35 g/1 koncentrációjú KHïPOi-oldat + 42,5 ml 59,5 g/1 koncentrációjú NazHPOí-oldat) adunk. Erélyes keverés közben 500 mg (2,5 mmol) m-klór-perbenzoesav diklór-metános oldatát csepegtetjük az elegyhez szobahőmérsékleten. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, betöményítjük, és a maradékot Kieselgélen et 1-acetáttal kromatografáljuk. A cím szerinti terméket izopropanolból kristályosítjuk. Op.: 119-120 °C. 22. példa l-(terc-butoxikarbonil)-2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-1 H-tíeno[3,4-d Jimidazol 2 g (7,7 mmol) 2-(5-metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,2 ml trietil-amint és 1,85 g (8,5 mmol) di-terc-butildikarbonátot adunk. Két óra elteltével további 3 g dikarbonátot adunk az elegyhez, és ezt 70 °C-on 4 órán át keverjük. A dimetil-formamid legnagyobb részét elpároljuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd betöményítjük. A maradékot diízopropil-éterból vagy petroléterból kristályosítjuk. Op.: 115-117 °C. 23. példa l-(t.erc-butoxikarbonil)-2-(5-metil-2-pikoli1-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 22. példa szerint kapott vegyület 1,1 g-ját (3 mmol) 50 ml diklór-metánban oldjuk és az oldathoz 50 ml pufferoldatot (a 2b példa szerintiből) adunk. Kisebb adagokban 10 °0-on 900 mg (4,5 mmol) m-klór-per-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
