197330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-imidazol származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 197330 10 metanollal készített szuszpenziójához 1,9 g trietil-araint adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vizzel hígítjuk, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a kristályokat leszivatjuk, szárítjuk és végül etanolból, aktivszén jelenlétében átkristályosítjuk. A színtelen kristályok 172-175 °C-on olvadnak. 3. példa 2-(4-metoxi-2-pikolil-szulfinil)-lH-tieno [3,4-d]imidazol 0,9 g (2-(4-metoxi-2-pikolil-merkaptolH-tieno[3,4-d]-imidazol 50 ml diklór-metánnal készített elegyét 0 °C-ra lehűtjük, majd adagonként 0,64 g 3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet 5 percen keresztül, hűtés közben keverjük, majd 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása után a keverést szobahőmérsékleten még 10 percig folytatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropiléter és aceton, elegyében keverjük, szűrjük, majd szárítjuk. A színtelen kristályok 142-144 °C-on olvadnak. 4. példa 6-(raetoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-2-pikolil• -merkapto)-lH-tieno[3,4-d]-imidazol.2HCl Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-merkapto-6-metoxikarbonil-tieno[3,4-d]imidazolt és 4-metoxi-2-pikolilklorid-hidrokloridot alkalmazunk. A cím szerinti termék színtelen kristályokból áll, amelyek 210-213 °C-on olvadnak. 5. példa 6-metoxikarbonil-2-(4-metoxi-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazol A 2. példa szerint járunk el, és kiindulási anyagként a 4. példa szerint előállított vegyületet használjuk fel. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 156-160 °C. 6. példa 2-(2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d] imidazol.2HCl Az 1. példa szerint 2-pikolilklorid-hidrokloridot és 2-merkapto-lH-tieno[3,4-d]imidazolt izopropanolban reagáltatunk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 154-162 °C. 6 4-metoxikarbonil-2-(2-pikolil-merkapto)-lH-tieno-[3,4-d]imidazol-hidrát-hidroklorid A 6. példa szerint 2-merkapto-4-metoxikarbonil-lH-tieno[3,4-d]imidazolt és 2-pikolilklorid-hidrokloridot reagáltatunk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 204-208 °C. 7. példa 8. példa 2-(5-metil-2-pikolil-szulfinü)-lH-tieno [3,4-dj-imidazol-nétriumsó 0,036 g nátríum-hídroxid 15 ml metanollal készített oldatához 0,24 g 2-(5-metil-2- -pikolil-szulfinil)-lH-tieno[3,4-d]imidazolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 320 °C. 9. példa 2-(5-metil-2-pikolil-szulfonil)-lH-tieno [3,4-dl-imidazol 20 ml diklór-metánból, 20 ml telített vizes nátrium-karbonét-oldatból és 1 g 2-(5- -metil-2-pikolil-merkapto)-lH-tieno[3,4-d]imidazolból álló kétfázisú rendszerhez 0 °C-on 1,34 g 3-klór-perbenzoesav 25 ml diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 0-5 °C-on 30 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, kalcium-kloriddal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A sötétszínű maradékot oszlop-kromatográfiás módszerrel Kieselgélen etil-acetét és metanol 8:1 tf-arányú elegyével tisztítjuk, majd etil-acelátból kristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 163 °C. 10. példa 3- klór-4-metoxi- 2- pikolin-N-oxid 0,51 g nátrium- és 20 ml metanol felhasználásával készített nétrium-metilát-oldathoz -10 °C-on 3,5 g 3,4-diklór-2-pikolin-N-oxid 20 ml vízmentes metanollal készített elegyét adjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, utána az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet diklór-me tannal extraháljuk és a szerves fázisból az oldószert eltávolítjuk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
