197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 197329 6 A találmány szerinti vegyületeket a b) eljárás szerint olyan módon állíthatjuk eló, hogy egy in situ előállított (VIII) általános képletú indolszármazékot - ahol a képletben R, R1, R2 és A jelentése a fent megadott - ciklodehidratálunk. A (VIII) általános képletű indolszármazékokat, valamint savad díciós sóikat olyan módon állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű nitrilvegyületet - ahol a képletben R R1, R2 és A jelentése a fent megadott - hidrogénezünk. A hidrogénezést hidrogénező katalizátor jelenlétében magasabb hőmérsékleten és nyomás alatt végezhetjük. így például a reakciót nikkel-katalizátorral - például Raney nikkellel, mint például Raney nikkel W2-vel (Org. Synth. Coll. Vol. III. 181 (1955))- például ammónia és etanol jelenlétében viszonylag alacsony nyomáson (például 2,8 at (40 psi) nyomáson és hőmérsékleten - (például kb. 40 és 50 °C között - végezzük. A (VIII) általános képletű intermediert a reakcióelegyböl nem különítjük el, hanem a (IX) általános képletű nitril-vegyület hidrogénezésével közvetlenül a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. A (IX) általános képletű nitrilszármazékokat a (X) általános képletű indolszármazékoknak - ahol a képletben R, R1 és R2 jelentése a fent megadott - fentiekben definiált (VI) általános képletű klór-propionitril-származékkal végzett kondenzációjával állíthatjuk eló. Abban az esetben, ha a fenti reakciókban a találmány szerinti vegyületet valamilyen savaddiciós sója alakjában kapjuk, úgy a szabad bázist a savaddiciós só oldatának meglúgositásával állítjuk elő. Abban az esetben viszont, ha a fenti reakciókban a találmány szerinti vegyület szabad bázisként keletkezik, valamilyen savaddiciós sót, különösen valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sót, oly módon állítunk elő, hogy szabad bázist valamilyen alkalmas szerves oldószerben feloldjuk és az oldatot a megfelelő savval kezeljük, azaz a savaddóciós sók bázisból végzett szokásos előállítási módja szerint járunk el. Savaddiciós sóként szervetlen és szerves savakkal- például kénsavval, hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, foszforsavval, borkösavval, fumársawal, maleinsawal, citromsavval, ecetsavval, hangyasavval, metánszulfonsavval és p-toluolszulfonsavval - képzett sókat használunk. A találmány szerinti vegyületekben legalább egy aszimmetriás szénatom van, és így e vegyületek különböző sztereokémiái izomerek alakjában fordulhatnak eló. Ezeket az izomereket a szokásos és ismert módszerekkel különíthetjük el, igy példádul a racém végterméket vagy intermediert ismert módszerekkel rezolválhatjuk, és igy a megfelelő optikailag tiszta terméket kapjuk. A találmány szerinti vegyületek farmakológiái aktivitással rendelkeznek, így például általában hipoglikémiás hatást mutatnak, amelynek révén a cukorbetegség kezelésében értékes anyagoknak számítanak. A találmány szerinti vegyületek hipoglikémiás hatását ismert módszerrel, olyan módon határoztuk meg, hogy a vizsgálandó vegyületet patkányokba adagoltuk, és az adagolás előtt, majd azután különböző időpontokban meghatároztuk a vérben a cukorkoncentrációt. Abban a vizsgálatban, amikor is e módszerrel az egyik találmány szerinti vegyület, a 2', 3’, 4* lO’-tetrahidro-lO’-hidroxi-lO’-fenil-spiro [ciklohexán-1,3’-pirimido[ 1,2-a]indol] hatását 100 mg/kg dózisban orálisan tanulmányoztuk, az adagolás után 2, illetve 4 órával a kontrolihoz képest (amelyet csak vivőanyaggal kezeltünk) a cukorkoncentráció a vérben 76, illetve 65%-ra csökkent. A találmány így lehetővé teszi valamely (I) általános képletű vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sójának emlősökben hipoglikémiás szerként történő alkalmazását. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és a gyógyszerkészitésben szokásos segéd-, hordozó- és/vagy vívóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Vivőanyagként általában valamilyen szilárd és/vagy folyékony vivőanyagot használunk. Szilárd gyógyszerkészítmények az alábbiak: porok, granulátumok, tabletták, kapszulák (például kemény és lágy zselatin kapszulák), kúpok és pesszáriumok. Szilárd vivőanyagként például egy vagy több olyan anyagot használhatunk, amelyek mint ízesítő, lubrikáns, oldódást fokozó, szuszpendáló, síkositószer, továbbá mint préselési segédanyag, kötő- vagy töltőanyag vagy tabletta szétesését növelő szer is hathatnak; e célból kapszulázó anyagot is használhatunk. A poralakú készítményekben a finoman elporitott vivőanyagot és a finoman elporitott hatóanyagot keverjük egymással össze. A tablettakészitmények esetében a hatóanyagot megfelelő arányban vett és préselési tulajdonságokkal rendelkező vivőanyaggal keverjük össze, majd a kívánt méretű és alakú tablettává préseljük. A por- és tablettakészítmények előnyösen 99%-ig, például 0,03 és 99%, előnyösen 1 és 80% közötti mennyiségben tartalmaznak hatóanyagot. Alkalmas szilárd vivóanyagok például az alábbiak: kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, talkum, cukorfélék, laktóz, dextrin, keményítő, zselatin, cellulóz, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, poli( vinil-pirrolidin), alacsony olvadáspontú viaszfélék és ioncserélő gyanták. A .készítmény" kifejezés azokra a kompozíciókra is vonatkozik, melyeket a hatóanyagból vivőanyagként kapszulázó ágenssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
