197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 197329 8 olyan módon készítünk, hogy a hatóanyagot (más egyéb segédanyaggal vagy anélkül) a vivóanyaggal körülvesszük, amely Így érintkezik azzal; a készítmények közé soroljuk az ostyakészitményeket is. Folyékony készítményre az alábbiakat nevezzük meg példaként: oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok, elixlrek és préselt készítmények. E készítményeket például olyan módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag elfogadható folyékony vivőanyaggal, például vízzel, szerves oldószerrel vagy ezek keverékével vagy gyógyászatilag elfogadható olajokkal vagy zsírokkal, összekeverjük. A folyékony vivőanyag más egyéb gyógyászati additivszert, Így például oldódást fokozó, emulgeáló ágenseket, puffereket, konzerváló, édesítő, izesitő, szuszpendáló, tapadást fokozó ágenseket, továbbá színező anyagokat, viszkozitást befolyásoló, stabilizáló és/vagy ozmo-regulátor anyagokat is tartalmazhat. Orális és parenterális adagolásra szánt folyékony készítmények esetében alkalmas vivőanyagok például az alábbiak: víz különösen a fenti additív szerek (így például cellulózszármazékok, előnyösen nátrium-karboxi-metil-cellulóz oldatai) esetében, alkoholok (egy- és többértékű alkoholok, például glicerin és glikolok) és származékaik és olajok (például frakcionált kókuszdió- és arachisolaj). A parenterális adagolásra szánt készítmények esetében vivőanyagként valamilyen olaj-típusú észtert - így például etil-oleátot és izopropil-mirisztátot - is használhatunk. A steril folyékony parenterális készítményekhez steril-folyékony vivőanyagokat használunk. A folyékony steril oldat vagy szuszpenzíós készítményeket például intramuszkuláris, intraperitoneális vagy szubkután injekciós készítmények alakjában használhatjuk. A steril oldatokat intravénásán is adagolhatjuk. Abban az esetben, ha a vegyület orálisan is hatékony, az adagolást orálisan, folyékony vagy szilárd készítmény alakjában adagolhatjuk. Előnyösen a gyógyszerkészítményt adagolási egység - példáiul tabletta vagy kapszula - alakjában alkalmazzuk, amely megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Az adagolási egység csomagolt készítmény, például csomagolt porként, fiolaként, ampullaként, előre töltött fecskendőben vagy folyadék tárolására alkalmas műanyag zacskóban, is lehet. Adagolási egységként például magát a tablettát vagy kapszulát használhatjuk vagy bármelyik csomagolt készítményből megfelelő számút használunk. A készítmény adagolási egységében a hatóanyag mennyisége a hatékonyságtól és a felhasználási céltól függően 0,5 mg vagy ennél kevesebb és 750 mg vagy ezt meghaladó mennyiség között változhat. A találmány tárgyát képezik azok a készítmények is, amelyek vivőanyagot nem tartalmaznak, és amelyekben a megfelelő vegyületek adagolási egységként vannak jelen. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 3',4'-Dihidro-spiro-[ciklohexán-l,3’-pirimido-[l,2-a]indol]-10’(2’H)-on előállítása (a) l-{2’(3’H)-oxo-spiro-[l,3-dioxolán-2,3’-ir,dolil]-l’-metil}-ciklohexánkarbonitril 1,91 g spiro-[l,3-dioxolán-2,3’-indol]-2'(3'//) -on-vegyületet 1,34 g kálium-terc-butilát 20 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatához adunk részletekben, keverés közben nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez 10 perc múlva 1,96 g l-(klór-metil)-ciklohexánkarbonitrilt csepegtetünk, majd az oldatot 24 órán át 130 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük és 18 órán át erőteljesen keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, szárítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk. így 1,4 g cim szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja: 130-130,5 °C. Elemanalizis: (C1&H20N2O3) C% H% N% Számított: 69.2 6.45 9.0 Talált: 69.0 6.07 8.8 (b) 2’,3,,4’,10,-Tetrahidro-10’,10’-etiléndioxi-spiro-[ciklohexén-l,3’-pirimido[l,2- -s]indol] 1,25 g l-{2’(3’H)-oxo-spiro-[l,3-dioxolán-2,3’-indolil-1’- metilj-ciklohexánkarbonitril 100 ml etanollal készített oldatához 100 ml etanolos ammónia-oldatot és egy spatulányi Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 4-5 atmoszféra nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezt követően szobahőmérsékletre hűtjük, Kieselgelen átszűrjük, majd az oldatot vákuumban betöményitjük. Az igy kapott 1,23 g nyers terméket 60 ml éterben feloldjuk, Kieselgelen átszűrjük, majd az oldatot vákuumban betöményitjük. A terméket hexánból átkristályosítjuk. így 0,36 g cím szerinti vegyületet kapunk szabad bázis formájában, amelynek olvadáspontja: 71-107 °C. Elemanalízis: (C1SH22N2O2) C% N% Számított: 72.45 7.45 9.40 Talált: 72.30 7.55 9.56 Az anyalúg szilicium-dioxidban etil-acetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0
