197329. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-indol származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 197329 4 A találmány tárgya eljárás helyettesített pirimido-indol-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 366 133 Bzámú nagy-brítanniai szabadalmi leirés imidazo[l,2-a]indol-, pirimido[l,2-a]indol-, és diazepino[l,2-a]-indolszármazékokat ismertet, amelyek antidepressziv, antihisztamin, gyulladásgátló, kardiovaszkuláris, diuretikus és hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek. Ezek a vegyüleltek nem tartalmazzák az -A- karbociklusos vagy piperidingyűrűt. A találmány (I) általános képletű pirimido-indol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, R1 és R2 jelentése hidrogénatom, A együttesen azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, öt-, hat- vagy héttagú telített karbociklusos gyűrűt vagy piperidingyűrüt jelent. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-4- szénatomot tartalmaz és például metil—, etil-, propil- vagy b utile sopor tot jelent, az 1-4- szénatomszámú alkoxiesoport metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxiesoportot jelenthet. Előnyös helyettesítők az alábbiak: halogénatom - pl. fluor-, klór- vagy brómatom, 1-4 szénatomszámú alkoxicBoport - pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, vagy butoxiesoport. Az R csoport jelentése előnyösen a fentiekben ismertetett helyettesítőkkel helyettesített fenilcsoport vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport - például butilcsoport. Abban az esetben, ha A azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik karbociklusos gyűrűt képez, akkor az A csoport -(CH2)náltalános képletű alkilénláncot jelent, ahol n jelentése 4, 5 vagy 6. A találmány szerinti előnyös vegyületek az alábbiak: 2’, 3‘, 4‘, 10’-tetrahidro-10’-hidroxi-10’-f enil-spiro- [ ciklohexán-1,3’-pirimido [ 1,2-a] indol], 2’, 3’, 4’, 10’-tetrahidro-10'-hidroxí-10'-fenil-spiro-[cikloheptán-l,3'-pirimido[l,2--ajindol], 2’, 3’, 4’, lO’-tetrahidro-lO’-butil-lO’-hidroxi-spiro-[ciklohexán-l,3’-pirimido[l,2-a]indol], 2’, 3’, 4’, 10’-tetrahidro-10'-hidroxi-10'--fenil-spiro-[ciklopentán-l,3'-pirimidoll,2-a] indol], 2’, 3', 4’, lO’-tetrahidro-lO’-hidroxi-lO’-fenil-spiro-[piperidin-4,3'-pirimido[l,2-a]indol], és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik. A találmány a) eljárása szerint az (I) általános képletű vegyületeket olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü ketont - ahol a (II) általános képletben R1, R2 és A jelentése a fentiekben megadott - egy R csoportot tartalmazó fémorganikus vegyülettel - ahol R jelentése az (I) képletnél megadott - reagáltatunk. Féraorganikus vegyületként például R MgY általános képletű Grignard reagenst - ahol a képletben R jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, - vagy valamilyen alkálifém-vegyületet, például R Li általános képletű litiált származékot - például fenil-litiumot - használhatunk. A fémorganikus vegyülettel végzett reakciót általában valamilyen inert szerves oldószerben hajtjuk végre. A (II) általános képletű ketonokat ismert módon, így például az 1 366 133 számú nagy-britanníai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. így például olyan módon, hogy egy (III) általános képletű helyettesített izatint - ahol a képletben R1, R2 és A jelentése a fent megadott és X jelentése védett oxocsoport, például ketálcsoport (például etilén-, propilén-ketál- vagy dimetoxi-csoport) - hidrogénezünk, például valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű amint - ahol a képletben R1» R2 és A jelentése a fent megadott ciklodehidratáljuk, majd az így kapott (V) általános képletű vegyületből a karbonil-védócsoportot, például hidrolízissel, eltávolítjuk. A (IV) általános képletű amin ciklodehidratálását például inert szerves oldószerben végezett hevítéssel valósithatjuk meg. Általában a (III) általános képletű helyettesített izatinból hidrogénezéssel közvetlenül az (V) általános képletű vegyülethez juthatunk, anélkül, hogy a (IV) általános képletű amint elkülönítenénk. A kiindulási (III) általános képletű izatint például olyan módon állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű 3-halo-propio-nitrilt - ahol a képletben A jelentése a fent megadott és Hal jelentése klór- vagy brómatom - egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol a képletben R1, R2 jelentése a fent megadott és Y jelentése oxo- vagy védett oxocsoport - kondenzálunk, és amennyiben Y jelentése oxocsoport, a kapott vegyületben oxocsoportot védett oxocsoporttá alakítjuk át. A kondenzációt valamilyen bázis, például kálium-terc-butoxid vagy nátriumvagy kálium-hidrid jelenlétében valamilyen oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy N-metil-2-pirrolidonban végezhetjük. A kívánt 3-halo-propionitril-származékokat ismert módon, vagy a megfelelő 2-helyettesített-aceto-nitril bróm-klór-metánnal, dibróm-metánnal vagy diklór-metánnal valamilyen nem-nukleofil erős bázis, például lítium-diizopropilamid jelenlétében végzett kondenzációs reakciójával állíthatjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
