197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
13 197328 14 Hasonló módon, ha a 2-amino-5-heptén- 8av - metilésztert egyenértéknyi mennyiségű 2-araino-6-okténsav-metilészterrel vagy 2- -amino-7-nonénsav-metilészterrel helyettesítjük és a jelen példa szerinti eljárást követjük, olyan (Xb) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n értéke 4, illetőleg 5. 10. példa l,2,3,4-tetrahidro-l-[2-(l,3-Dihidro-l,3- -dioxo-2H-izoin dol-2-il)-l-oxo-3-fenilpropil ]-piridin-2-ka rbonsav-metilészter 10 mmól, a 9. példa szerint előállított olefint 100 ml CH2Cl2-ben oldunk, amely 10 ml absz. metanolt tartalmaz, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Az oldatéba kevertetés közben ózont tartalmazó oxigén-áramot vezetünk, amíg tartósan kék szín nem keletkezik. N2-vel való gázmentesités után 10 ml dimetil-szulfidot és 0,5 ml piridint adagolunk és az oldatot hagyjuk lassan 25 °C-ra melegedni, majd a kevertetést 18 órán át folytatjuk. Az oldatot 3 részletben 10X-os HC1 oldattal mossuk, MgS04 fölött szárítjuk és betöményítjűk, olaj keletkezése mellett. Ezt a nyersanyagot 150 ml triklór-etánban oldjuk, hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat és 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Betöményitéssel és gyorskrömatográfiával (Xla) és (Xlb) általános képletű (n=3), kromatográfiával szétválasztható diasztereomer acilénamint kapunk. 11. példa 7- ( 1,3-Dihi dro-1,3- dioxo-2H-izoin do]-2- -il)-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo~pirido(2,l-a)(2)benzazepin-4-karbonsav-difenil-metilészter 1,6 mmol, a 10. példa szerint előállított, (Xla) általános képletű kívánt acilénamint 5 ml CH2Cl2-ben oldunk és az oldathoz 25 °C-on, N2 alatt 2,0 ml trifluor-metánszulfonsavat adunk és az elegyet 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióé legyet víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves kivonatot alaposan mossuk vízzel, betöményitjük és fölös mennyiségű diazo-difenil-metánt adunk hozzá, CH2Cl2-ben oldva. Gyorskromatográfiával hab alakban (Xlla) általános képletű gyűrűs észtert - n=3, R=-CHPh2 - kapunk. A 8-11. példa szerinti eljárásokhoz hasonlóan eljárva 6-bróm-l-hexénből, illetőleg 7-bróm-l-hepténból homológ triciklusos, (Xlla) általános képletű közti termékeket kapunk, amelyekben n értéke 4, illetőleg 5. Mint az 5. példában leírtuk, ezekből a homológ triciklusos közti termékekből (Xlla) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 4, illetőleg 5 - hidrazinnal eltávolítjuk a védőcsoportokat és a kapott vegyületeket (XXIII) általános képletű R-triflátokkal kapcsoljuk. így olyan (II) általános képletű diésztereket kapunk, amelyekben fb,R4=-(CH2)4-, R=-CHPh2, illetőleg RsIU=-(CHzb-, R=-CHPh2. Ezeket a diésztereket a 6. példa szerinti eljárással szelektíve hidrolizáljuk, a megfelelő olyan (II) észtersavak keletkezése közben, amelyekben R=H. 12. példa [4R~[4alfa, 7alfa(S), 12bbéta]]-7-[(l-Karboxi-3-fenil-propil)-amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[ l,4]tiazino[3,4- -a][2]~benzazepin-4-karbonsav A. lépés. (R\R*M-)-4-[2-(l,3-Dihidro-1,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propi)]-3,4-dihidro-2H-l,4-tiazin-3-karbonsav-etilészter (XVII) 7,75 g (191 mmol) 59%-os paraffinos nátriumhidrid diszperziót kétszer mosunk 10- -10 ml száraz hexánnal, nitrogénái-amban. A tisztított nátriumhidridhez hozzáadunk 90 ml száraz DMF-t. Ehhez az elegyhez 20 perc alatt, Nz áramban, metanolos jég fürdővel való hűtés közben óvatosan hozzáadunk 17,9 g (96,7 mmol) szerin-etil-észter-klórhidrátot. Az elegyet 5 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 5,2 g (32 mmol) káliurajodidot. Ehhez a keverékhez csepegtetve, 5 perc alatt hozzáadunk 14,5 ml (96,7 mmól) brómacetaldehid-dietilacetélt. A hűtőfürdót ezután eltávolítjuk és a következő 10 perc alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 30 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük, majd 2 egyenlő részre osztjuk; ezek egyikét hozzáadjuk egy oldathoz, amely 40 ml száraz THF-ben 14,2 g (48 mmol) ftálimido-fenil-alanint és 11,9 g (48 mmol) EEDQ-t tartalmaz. Az elegyet 18 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, N2 alatt. A keveréket megosztjuk 200 ml víz és 200 ml dietiléter között. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist további 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, és egymás után (a) 2x200 ml IN HCl-lel, (b) 2x200 ml telített NaHC03-mal és (c) 50 ml sóoldattal extraháljuk. Az így extrahált sárga éteres oldatot MgSC>4 fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményitjük. Narancsszínű olaj alakjában 27,2 g keresett (XVIa) általános képletű keresett acetált - R=C2ll5, X=S - kapunk. 16,1 g (30,3 mmól) acetált 500 ml OHCh-ban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 4,5 ml trifluor-ecetsavat. A kapott oldatot 4 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk N2 atmoszférában, lehűtjük, egyszer extraháljuk 300 ml telített NaHC03- -mal és vízmentes MgS04~en szűrjük át. A kapott oldatot vákuumban sötét habbá tömé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
