197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására

15

197328

nyitjuk be, amelyet 500 ml szilikagélen kromatografálunk, az eluálást 1500 ml 35%-os EtOAc/hexán eleggyel, majd 55%-os EtOAc-hexán eleggyel végezve. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd betőményítjük. Fehér hab 5 alakjában 4,0 g (29%) (XVII) általános képletű acil-enaraint kapunk - R=-C2Hs, X=S -, amelyet metanolból kristályosítunk analitikailag tiszta termék, fehér tűkristályok kiválása mellett. O.p:. 193 °C, [alfa]Dszübahö* =-375,5° 10

(c=0,8, CHCb).

IR (KBr): 3400, 1770, 1740, 1720, 1680, 1380, 1180, 770, 690 cm-1;

1620,

15

!H NMR, delta (300M Hz): 1,28 (t, 3H, J=7,2Hz;

3,01 (dd, 1H, Ja=13,2Hz, Jb= =3,lHz); 3,36 (ddd, 1H, Ja=

=13,3Hz, Jb=3,lHz, Jc=2,4Hz);

3,48 (d, 1H, J=2,6Hz); 3,50 (s, 20 1H); 4,23 (q, 2H, J=7,3Hz); 5,19 (dd, 1H, Ja=8,6Hz, Jb=2,lHz);

5,33 (dd, 1H, Ja=8,9Hz, Jb=6,8Hz); 5,74 (t, 1H, J=3,lHz);

5,57 (d, 1H, J=8,6Hz); 7,15 (s, 25 5H); 7,71 (m, 2H); 7,76 (m, 2H);

NMR, delta (75,4 MHz): 14,1; 26,9; 35,0;

51,0; 53,3; 61,9; 101,9; 119,3; 123,4; 126,7; 128,3; 129,0; 130,9; 30 134,1; 136,3; 166,3; 166,8; 167,2.

IR (KBr): 3450, 1780, 1730, 1670, 1650, 1380, 1300, 770, 720 cm'1;

16

JH NMR, delta (300 MHz): 2,93 (dd, 1H, Ja=l3,6 Hz, Jb=3,7 Hz); 3,03

(dd, 1H, Ja=14,2 Hz, Jb=

=4,0 OHí); 3,26 (dd, 1H, J.= =16,4 Hz, Jb=5,5 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,38 (ddd, 1H, Ja=13,8 Hz, Jb=5,8 Hz, Jc=l,l Hz); 3,50 (dd, 1H, Ja=14,0 Hz, Jb=

=6,7 Hz); 4,40 (dd, 1H, J.=

=16,5 Hz, Jb=12,3 Hz); 5,06 (t, 1H, J=4,3 Hz); 5,39 (dd, 1H, Ja=6,0 Hz, Jb=4,3 Hz); 5,69 (dd, 1H, J.=12,4 Hz); 7,20-7,45 (aromás, 4H); 7,75 (m, 2H); 7,88 (m, 2H).

13C NMR, delta (75,4MHz, lekapcsolt proton): 27,3; 29,8; 33,9; 351,7; 57,0

(széles); 59,0 (széles); 123,4; 126,6; 127,1; 128,3; 130,2; 133,9; 135,9; 136,0; 167,8; 168,8; 169,2.

Elemzési eredmények: képletre

számított: C 60,78;

S 7,05;

talált: C 61,12;

S 7,07%.

a C23H20N2O5S.H2O H 4,88; N 6,16;

H 4,71; N 6,10;

Elemzési eredmények: a C24H22N2O5S képletre számított: C 63,99; H 4,92; N 6,22;

talált: ' C 64,07; H 4,97; N 6,20%. 35

B. lépés. [4S-(4alfa,7alfa,12bbéta)]-7- ( 1,3-Dihidro-l, 3- dioxo-2H-izoin dol-2-il)- 3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[l,4]-tiazino[3,4-a ][2]benzazepin-karbonsay~ 40 -metilészter (XVIII)

0,50 g (1,1 mmol), az A. lépés szerint előállított acil-enamint 5 ml CH2Cl2-ben oldunk és ezt az oldatot N2 atmoszférában, ke- 45 vertetés közben hozzáadjuk 1,5 ml CF3SO3H-hoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük, majd óvatosan beleöntjük kevertetés közben egy szuszpenzióba, amely 10 ml metanolban fölös mennyiségű NaHCCb-t 50 tartalmaz. A kapott keveréket vákuumban betőményítjük, megosztjuk CH2CI2 és H2O között és a vizes fázist további adag CH2CI2- -vel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesitjük, vízmentes MgSCh fölött szárítjuk 55 és vákuumban sárga habbá töményitjük be.

A habot metanolban oldjuk, és egy éjjelen át 0 °C-on hagyjuk állni. A kapott kristályokat összegyűjtjük, hideg metanollal mossuk, majd kb. 0,5 Hgmm-en 60 °C-on szárítjuk. 0,35 g 60 keresett, (XVIII) általános képletű triciklusos észtert - R=-CHs, X=S - kapunk (kitermelés 72%) színtelen tűk alakjában; o.p:. 130--134 °C, [alfa)Dszoba,‘ö“ =-71,5° (c=0,4,

CHCb). 65

C. lépés. [4R-(4alfa,7alfa,12bbéta))-7- -Amino-3,4,6,7,8,12b-hexahidro-6-oxo-lH-[ 1,4 ]tiazino[ 3,4-a ][2]benzazepin-4-karbonsav-nietil-észter

0,67 g (1,5 mmol), a B lépés szerint előállított triciklusos észtert 5 ml metanolban szuszpendélunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 3 ml (3,0 mmol) IN metanolos hidrazinhidrát oldatot Az elegyet szobahőmérsékleten N2 atmoszférában 60 órán át kevertetjük. A keveréket ezután Celite-n szűrjük át és a szűrőlepényt alaposan mossuk CH2Cl2-vel. A szürletet vákuumban betőményítjük, CH2C12- -ben újra feloldjuk és a szerves oldatot egyszer mossuk vízzel, majd lassan átszűrjük MgSCh-en. A szűrletet vákuumban betöményitjük; így 419 mg keresett amint kapunk sárga kristályos szilárd anyag alakjában. Egy analitikai mintát etilacetát/hexán elegyből átkristályosítunk; így tiszta, átlátszó tűket kapunk, o.p:. 143 °C.

IR (KBr): 3420, 2900, 1730, 1715, 1660, 1430, 1370, 1320, 1300, 1270, 890,

760 cin _1.

NMR, delta (300 MHz, CDCb): 1,82 (s, 2H);

2,93 (dd, 1H, J»=13,6Hz, Jb= =4,8Hz); 2,97 (dd, 1H, J.=

=16,2Hz, Jb=13,2Hz); 3,07 (s,

3H); 3,19 (dd, 1H, J»=14,5Hz,

9