197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására

9

197328

10

18 órán át való kevertetés után az oldatot jégre öntjük és a keveréket 200 ml EtOAc-tal extraháljuk. A szerves fázist alaposan mossuk vízzel, MgSO« fölött szárítjuk és betöniényítjük. A maradékot CHïClz-ben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 2,2 g diazo-difenil-metánt, majd 12 órán ét állni hagyjuk. Az oldatot betőményitjük és a maradékot pillanat-kromatográfiának vetjük alá 400 ml szilikagélen, 133%-os EtOAc/hexán elegyet alkalmazva. 4,5 g (7,7 mmól, 77%-os kitermelés)

(XII) általános képletű benzhidril-észtert (R=-CHPh2) kapunk, hab alakjában. Az átkristályosítés, CHíClz/hexán elegyböl, lassú.

4,3 g '(75%-os kitermelés) anyagot kapunk tiszta, átlátszó lemezek alakjában; o.p:. 156-157 °C; (alfajn**"* = -87,6 °C

(c=0,6; CHCb).

IR; 1780; 1717; 1643; 1450; 1379 cm'1;

NMR, delta: 1,8-2,1 (m, 4H); 2,38 (m, 2H);

3,23 (dd, 1H, Ja=18Hz; Jb= =16Hz); 4,38 (dd, 1H, Je=19Hz; Jb=12Hz); 5,30 (dd, 1H, J«=6Hz, Jb=2Hz); 5,42 (dd, 1H, J„=6Hz, Jb=4Hz); 6,05 (dd, 1H, Ja=12Hz,

Jb=6Hz); 6,30 (s, 1H); 6,61 (d,

1H, J=7Hz); 6,9-7,4 (m, 13H);

7,75 (m, 2H); 7,92 .(m, 2H).

Elemzési eredmények: a C36H30N2O5 képletre számított: C 75,77; H 5,30; N 4,91;

talált: C 75,79; H 5,46; N 4,77%

4. példa

' [4S-(4alfa,7alfa,12béta)]-7-(l,3-Dihidro-l,3-dioxo-2H-izoin dol-2-il)-l ,2,3,4,6,7,8, 12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a)[2J- benzazepin-4-karbonsav-metilészter

Egy másik megoldás szerint a gyűrűzárás terméke diazometánnal kezelhető a 2. példa szerinti (XII) általános képletű metilészter előállítására (R=-CH3); o.p:. 138--149 °C; [alfajo^y = -122,4° (c=0,97; Et

OH);

IR: 1778; 1720; 1655; 1620; 1375 cnr1;

NMR, delta: 1,7-2,2 (m, 4H); 2,43 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,44 (dd, 1H, Ja=17Hz,

Jb=6Hz); 4,42 (dd, 1H, Ja=17Hz,

Jb=12Hz); 5,23 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=2Hz); 5,47 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=4Hz); 6,08 (dd, 1H, Ja=12Hz, Jb=6Hz); 7,23 (m, 4H); 7,77 (m, 2H); 7,89 (ni, 2H).

Elemzési eredmények: a C24H22N2O5 képletre számított: C 68,89; H 5,30; N 6,69;

talált: C 68,98; H 5,83; N 6,63%.

5. példa

[4alfa, 7alfa, 12 béta]- 7-[I- ([ Etoxikarbonil)-3-fenil-propil]-amino]-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahidro-6-oxo-pirido[2,l-a][2]benzazepin-4-karbonsav-difenil-metil-észter

(Ha)

1,17 g (2,0 mmol), a 3. példa szerint előállított (XII) általános képletű ftálimidet 15 ml száraz MeOH-ban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,3 ml metanolos IN hidrazin-hidrát oldatot és az elegyet 25 °C-on 3 papon ét kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk; így egy maradékot kapunk, amelyet CHCb-ban oldunk, az oldatot szűrjük és betőményitjük. Világossárga olaj alakjában a nyers amint kapjuk. Ezt a nyers amint (kb.

2,0 mmol) 6 ml CH2Cl2-ben oldjuk és az oldathoz N2 alatt, 25 °C-on 545 mg (2,5 mmol)

l,8-bisz(diinetilamino)-.naftalint, majd 850 mg (2,5 mmol) (XXIII) általános képletű 4-fenil-2- -trifluor-nietánszulfoniloxi-butánsav-(R)-etilésztert adunk. Az oldatot 25 °C-on 18 órán ét kevertetjük; eközben csapadék keletkezik. A reakcióelegyet közvetlenül felvisszük 100 ml szilikagélre és pillanatkromatográfiának vetjük alá, 25%-os EtOAc/hexán elegy alkalmazásával. 1,11 g (1,76 mmol, 88%) tiszta S,S,S,R-diésztert kapunk (a (Ha) általános képletben R3,R4=-(CH2b-, R=-CHPh2) olaj alakjában;

IR (KBr): 1734, 1657, 1495, 1452, 1185,

1155 cm'1;

NMR, delta: 1,28 (t, 2H, J=7Hz); 1,7-2,2 (m, 6H); 2,43 (m, 2H); 2,68 (dd, 1H, Ja=17Hz, Jb=13Hz); 2,80 (m,

2H); 3,25 (dd, 1H, Ja=17Hz,

Jb=6Hz); 3,46 (t, 1H, J=7Hz); 4,17 (q, Ili, J=7Hz); 4,38 (dd, 1H, Ja=13Hz, Jb=6 Hz); 5,35 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=4Hz); 5,40 (dd, 1H, Ja=6Hz, Jb=2Hz); 6,25 (s, 1H).

6. példa

Halfa, 7alfa(R*), 12bbéta]-7-[[l-(Etoxikarbonil)-3-fenil-propil]-amino]-l,2,3,4,6, 7,12b-oktahi dro-6-oxo-piri do[2,1 -a ][2 ] benzazepin-4-kai'bonsav(II)

900 mg (1,42 mmol) 5. példa szerinti (II) általános képletű (S,S,S,R)-benzhidril-észtert (R3, R4=-(CH2)3~, R=-CHPÍi2) 2,5 ml anizolban oldunk és az oldathoz 25 °0-on N2 alatt kevertetés közben 7 ml trifluor-ecetsavat adunk. 2 órán át való kevertetés után az illékony anyagokat nagy vákuumban eltávolítjuk; így egy olajos maradékot kapunk, amelyet 4 ml száraz éterben oldunk, az oldatot erőteljesen kevertetjük és hexánnal hígítjuk. A felülúszót dekantáljuk a gumiszerű szilárd

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6