197328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos laktám származékok előállítására
7 197328 8 majd 500 g szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá; az eluálést 10-20%-os etilacetát-hexán eleggyel végezzük. A megfelelő frakciók betöményitésével, majd etilacetát/ hexán elegyból végzett átkristályositással 14,0 g ((73,5%) keresett ftálimidet kapunk; o.p:. 99-103 °C. B lépés 6,0 g (120 mmol) hidrazinhidrátot és 26,1 g (100 mmol) N-ftálimido-6-amino-l-klór-ciklohexént 150 ml MeOH-ban oldunk és az oldatot N2 alatt 3 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, 25 °C-ra hütjük le és 3 órán át kevertétjük. A keveréket szűrjük, betöményitjük, 300 ml IN HCl-ba öntjük és 200 ml CH2Cl2-vel mossuk. A vizes réteget meglúgositjuk és 3x500 ml ClteCh-vel extraháljuk. A szerves fázisokat MgSCU fölött szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. 9,25 g (70 mmol) nyers amint kapunk. A semleges kivonatot betöményitjük; így 6,0 g nem-reagált kiindulási ftálimidet kapunk. 21 g (71 mmol) ftálimido-L-fenil-alanint és 18,5 g (75 mmol) EEDQ-t 200 ml CH2Cl2-ben oldunk, és az oldatot 25 °C-on N2 alatt kevertetjük, majd hozzáadunk, 30 perc alatt, 9,25 g (70 mmol) 6-amino-1-klór-ciklohexént 20 ml CH2Cl2-ben oldva. 18 órán át való kevertetés után a reakcióelegyet 2x200 ml 10%-os HC1 oldattal, 200 ml telitett NaHC03 oldattal és sóoldattal mossuk. A szerves rétegeket MgSCH fölött szárítjuk, szűrjük és szilárd anyag kiválása mellett betöményitjük. CH2Ch/hexán elegyből végzett átkristályosítással 26,1 g ((Xa) általános képletü keresett 2-(S)-diasztereomer amidot kapunk, keverék alakjában, amelyet ebben a szakaszban nem választunk szét. Összkitermelés 64%. IR (KBr): 3400, 1775, 1715, 1650, 1530, 1380, cm-1. NMR, delta: 1,60 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,49 (s, 1H); 3,59 (s, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,05 (dd, 1/2H, Ja=10Hz, Jb=2Hz); 5,17 (dd, 1/2H, Ja=10Hz, Jb=2Hz); 5,95 (t, 1H, J=7Hz); 6,45 (m, 1H) ; 7,10 (s, 5H); 7,70 (m, 4H). Elemzési eredmények: a C23H2iClN2Ú3 képletre számított: C 67,56; H 5,18; N 6,85; talált: C 67,40; H 5,30; N 6,80.%. 2. példa [S(Rt,R*)]-l-[2-(l,3-Dihidvo-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il)-l-oxo-3-fenil-propilJ-1,2,3,4-tetrahid ro-2-pivid in-karbonsav-metil-észter (Xla) 32,2 g (30 mmol), az 1. példa szerint előállított (Xa) vinilkloridot feloldunk 300 ml CH2Cl2-ben, amely 20 ml absz. MeOH-t tartalmaz és az oldatot -70 °C-ra hűtjük, majd kevertetjük, miközben egy Welsbach ozonizátor által gerjesztet, ózont tartalmazó oxigénáramot vezetünk üvegszűrő segítségével az oldatba. Miután az oldat színe kékre változott, a fölös mennyiségű ózont úgy tévolítjuk el, hogy száraz nitrogént vezetünk az oldatba. A reakcióelegyhez 20 ml Me2S-t és 4 ml piridint adunk, majd fokozatosan 25 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 20 órán át kevertetjük. Az oldatot beleöntjük 200 ml 10%-os HG1 oldatba és a szerves réteget elkülönítjük, alaposan mossuk vízzel, MgSCta fölött szárítjuk és betöményitjük. 13,0 g borostyánszínü olajat kapunk. Az ozonanilízis nyers terméket 200 ml CH2Cl2-ben oldjuk, amely 0,5 ml trifluor-ecetsavat (TFA) tartalmaz és az elegyet 3 órán át N2 alatt forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt oldatot telített NaHC03 oldattal mossuk, MgSOr fölött szárítjuk és betöményitjük; 12,2 g borostyánszínű olajat kapunk. Preparatív HPLC szétválasztással, 50%-os EtOAc/hexán elegy alkalmazásával (Waters Prep-500, 1 reciklizálással (4,3 g (10,1 mmol) diasztereomer (Xla) és (Xlb) acilénamint kapunk (ri=2); összkitermelés 68%. A (Xla) izomert CH2Cl2/hexánból átkristályositva finom fehér kristályos port kapunk; o.p:, 146—-147 °C, [alfa]Dkrny = -320,1° (c=l,l;CHCh); IR (KBr): 1770, 1740, 1720, 1670, 1650, 1390, 1220, 722 cm-1; NMR, delta: 1,85 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 2H, J=7Hz); 3,72 (s, 3H); 4,71 (m, 111); 5,20 (m, 1H); 5,27 (t, 1H, J=711z); 6,45 (d, 1H, J=9Hz); 7,12 (s, 511); 7,71 (m, 4H ). Elemzési eredmények: a C23H22N2O5 képletre számított: C 68,89a H 5,30; N 6,69; talált: C 68,61; II 5,26; N 6,56%. 3. példa [4S-(4a]fa, 7alfa, 12héta)-7-(l,3-Dihidro- l,3-dioxo-2H-izoindo]-2-il)-l,2,3,4-6,7,8, 12b-oklahidro-6-oxopirido[2,l-a][ 2 ]benzazepin-4-kavbonsav-difenil-metil-észter ( Xlla) (olyan (XII) általános képletü vegyület, amelyben R jelentése difenil-metil-csoport, Rs és Rg jelentése hidrogénatom és n értéke 3) 4,20 g (10,0 mmol) tetszés szerinti (Xla) általános képletü, a 2. példa szerint előállított acilénamint 20 ml CHzCb-ben oldunk és az oldathoz kevertetés közben, N2 atmoszférában hozzáadunk 6 ml CF3S03H-t. 20 °C-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
