197327. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kettes helyzetben alfa-hidroxi-csoportot tartalmazó szénlánccal szubsztituált 4-hidroxi-kinolin-3-karbonsav származékok új észtereinek és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 197327 8 lasztjuk. 712 mg cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 245 °C. 2. példa 4-Hidroxi-2-[l-(propionil-oxi)-propil]-N-{2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3- -karboxamid előállítása 3 g l,3-dihidro-3-etil-l-[2-tiazaolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b]kinolin-9-ol 60 ml propionsavvval készült szuszpenziót 2 óra 50 percen át 100-110 °C-os fürdőn melegítjük-. A kapott oldatot lehűtjük, majd 600 ml vízbe öntjük. Elválasztás és vizes mosás után 2,5 g terméket kapunk, melyet 40 ml etil-acetátból átkristályosítással tisztítunk. A lehűtött oldatból a kristályos terméket elválasztva 1,7 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 216 °C. 3. példa 2-(l-Acetoxi-2-metil-propil)-4-hidroxi-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3- -karboxamid előállitása A) lépés: 3-Izopropil-l,3-dihi4ro-l-[2-tiazolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4~ -b]kinolin-9-ol előállítása 1) 2-[(2-klór-3-metil-butiril-amino]-/S-oxo-N-(2-tiazolil)-3-(trifluor-metil)-fenil-propánamid A 896941 számú belga szabadalmi leírás 6. példájának A) lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 10,6 g N-(2-tiazolil)~ -acet-amidot, 325 ml tetrahidrofuránt és 106 ml 1,4 mól/1 koncentrációjú hexános n-butil-litium-oldatot és 80 ml tetrahidrofuránban oldott 11,4 g 2-(l-klór-2-metil-propil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-ont használunk, az utóbbi vegyület előállítását alább ismertetjük. 13,8 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 186 °C. 2) 3-Izopropil-l,3-dihid ro-1- [ ( 2- tiazolil)-imino]-5-(trifluor-metil)-furo[3,4-b] kinolin-9-ol 11,65 g 1) lépés szerint előállított termék 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 3,8 g 4-(dimetil-amino)-piridint 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk, és a pH-t 1 n sósavoldattal 1-2 értékre állítjuk. Elválasztás, vizes mosás és csökkentett nyomáson 100 °C-on végzett szárítás után 10,2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 246-248 °C. 2-(l-klór-2-metil-propil)-8-(trifluor-metil'-4H-3,l-benzoxazin-4-on előállitása 10,25 g 2-amino-3-(trifluor-metil)-benzoesav és 20 ml toluol elegyét, valamint 18,6 g 2-klór-3-metil-butanoil-kloridot - melyet a [J. Org. Chem. 40, 3420 (1975)] irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő - összekeverünk, és az elegyet a 896941 számú belga szabadalmi leírás 10. példájának végén, a 2- -(l-klór-butil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxazin-4-on előállítására ismertetett módon kezeljük. 11,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 78-80 °C. B) lépés: 2-(l-Acetoxi-2-metil-propil)-4-hidroxi-N- ( 2-tiazolil-8- (trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállítása 10 g A) lépés szerint előállított terméket 200 ml ecetsavban 57 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 200 ml vizet adunk hozzá, és a terméket elválasztjuk. A kapott narancsszinű terméket vízzel mossuk, majd 250 ml etíl-acetát és 500 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk és szárítjuk. Hozzáadunk 1 g aktívszenet, és az oldatot szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 3,3 g terméket kapunk, melyet 240 ml etil-acetátból kritályosítunk. A kristályokat melegen szűrjük, lehűtjük, elválasztjuk, és csökkentett nyomáson 40 °C-on 16 órán át szárítjuk. 5,3 g cim szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 242 °C. 4. példa 4-Hidroxi-2-[2-metil-l-(propionil-oxi)-propil]-N-(2-tiazolil)-8-(trifluor-metil)-kinolin-3-karboxamid előállitása 10 g 3. példa A) lépése szerint előállított termék - melyet a 141713 számú európai szabadalmi leírás szerint is előállíthatunk - 200 ml propionsavval készült szuszpenzióját 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Hozzáadunk 200 ml vizet, majd az elválasztás és vizes mosás után a kapott maradékot 300 ml etil-acetát és 500 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,1 g terméket kapunk, melyet 90 ml etil-acetátból kristályosítunk. A kristályokat melegen szűrjük, elválasztjuk, és 16 órán át csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
